Resistencia a la leptina: eje MAPK-AMPK y fosforilación de STAT-3 en Ser727 en rata alimentada con fructosa *

IntroducciónEn ratas, dietas ricas en fructosa producen hipertrigliceridemia y esteatosis hepática, como consecuencia de una reducción en la actividad transcripcional del receptor activado por proliferadores peroxisómicos alfa, junto con un estado de resistencia parcial a la leptina. En el presente trabajo, hemos estudiado cómo la fructose afecta a la vía de señalización de la leptina.Material y métodosSe distribuyeron de forma aleatorizada 16 ratas Sprague-Dawley macho en 2 grupos: control y fructosa (10% peso/volumen en agua de bebida, durante 14 días). Se valoraron los valores plasmáticos de triglicéridos, glucosa, leptina, insulina y adiponectina. En el hígado se determinaron: contenido de triglicéridos, actividad de β-oxidación, actividad AMPK (del inglés AMP-activated protein kinase) y valores de expresión proteica y de ácido ribonucleico mensajero de diferentes genes de la vía de señalización de la leptina.ResultadosLas ratas fructosa presentaron un incremento en los valores de leptina plasmática (1.9X) y de la expresión proteica de STAT-3-PTyr705 (1.9X) respecto las ratas control. No se observaron diferencias en las formas fosforilada y activas de STAT-3-PSer727 y de AMPK. Estas 2 fosforilaciones están controladas por la vía de las MAPK (del ingles mitogen activated protein kinase), que tampoco presentaba modificaciones entre los 2 grupos de estudio. El déficit de fosforilación es consecuencia de una alteración en la señalización del receptor a la leptina (ObRL) que no se fosforila en el residuo Tyr985, ni fosforila a JAK-2 (del ingles Janus-activated kinase 2), posiciones que controlan la vía de las MAPK. SOCS-3 (del inglés supresor of cytokine signaling 3), que presenta un incremento en su expresión proteica (2.8X) en las ratas fructosa, puede ser la causa de la falta de activación de ObRL-PTyr985 y de JAK-2.ConclusionesLa administración de fructosa provoca un incremento en la expresión proteica de SOCS-3. Como consecuencia, se observa la falta de fosforilación de los residuos Tyr985 de ObRL y de JAK-2, que parecen ser la causa de la falta de actividad de la vía de las MAPK y, por lo tanto, del déficit de actividad de AMPK y de STAT-3.

IntroductionHigh-fructose diets induce hypertriglyceridemia and hepatic steatosis in rodents as a result of a deficit in hepatic PPARα transcriptional activity and a partial impairment of the leptin pathway. In the present study, we have investigated the mechanism involved in the fructose derangement of leptin signal transduction pathway.Material and methodsSixteen Sprague-Dawley male rats were randomised to 2 treatment groups: control and fructose (10% w/v fructose in drinking water for 14 days). Plasma levels of triglycerides, glucose, leptin, insulin and adiponectin were measured. Triglyceride content, fatty acid β-oxidation activity, AMPK activity and expression of mRNA and protein levels from genes involved in leptin pathway were determined in liver samples.ResultsFructose-fed rats showed high plasma concentrations of leptin (1.9X) and an increase in STAT-3-PTyr705 protein levels (1.9X), with no significant changes in the phosphorylated and active forms of STAT-3-PSer727 and AMPK. These phosphorylations are dependent on the MAPK pathway; MAPK pathway was also unchanged in liver samples from fructose-fed rats. Thus, the absence of increased MAPK activity in livers of fructose-fed rats can be attributed to an impairment of the leptin receptor activation, because neither the amount of P-Tyr985-ObRL, nor the amount of P-JAK-2, that control the MAPK pathway, were modified in livers of fructose-fed rats. Fructose fed-rats showed an increase in SOCS-3 protein expression (2.8X) that can be the responsible for the absence on phosphorylation of JAK-2 and ObRL at Tyr985.ConclusionsThe fructose administration induces an increase in SOCS-3 protein expression. As a consequence, fructose-fed rats showed no differences in JAK-2 and ObRL at Tyr985 phosphorylation, which may explain the lack of activation of the MAPK pathway and finally the deficit observed in STAT-3 and AMPK activity.