Brugada syndrome and abnormal splicing of SCN5A in myotonic dystrophy type 1

SummaryBackgroundIn patients with myotonic dystrophy type 1 (DM1), the mechanisms underlying sudden cardiac death, which occurs in up to 1/3 of patients, are unclear.AimsTo study the potential role of Brugada syndrome in ventricular tachyarrhythmias and sudden death in DM1 patients.MethodsWe screened 914 adult patients included in the DM1 Heart Registry during 2000–2009 for the presence of type 1 Brugada pattern on electrocardiogram (ECG). We also performed direct sequencing of SCN5A in patients with Brugada pattern. Further, we analysed SCN5A splicing on ventricular myocardial specimens harvested during cardiac transplantation in a 45-year-old patient with DM1 and three controls with inherited dilated cardiomyopathy.ResultsA type 1 Brugada pattern was present on the ECG of seven of 914 patients (0.8%), including five with a history of sustained ventricular tachyarrhythmia or sudden death, who fulfilled the criteria for Brugada syndrome. SCN5A sequencing was normal in all patients. Ventricular myocardial specimen analysis displayed abnormal splicing of SCN5A exon 6, characterized by over-expression of the ‘neonatal’ isoform, called exon 6A, in the patient with DM1, but not from the controls.ConclusionOur findings suggest a potential implication of Brugada syndrome in sudden death in DM1, which may be related to missplicing of SCN5A. Our findings provide a new insight into the pathophysiology of heart disease in DM1.ClinicalTrials.govNumber NCT01136330.

RésuméContexteDans la dystrophie myotonique de type 1 (DM1), les mécanismes de la mort subite, qui sont responsables d’un tiers des décès, sont inconnus.ObjectifÉtudier l’implication du syndrome de Brugada dans les troubles du rythme ventriculaires et la mort subite dans la DM1.MéthodesNous avons recherché un aspect de Brugada de type 1 sur les électrocardiogrammes de 914 patients adultes inclus dans le DM1 Heart Registry entre 2000 et 2009. Un séquençage direct de SCN5A a été effectué chez les porteurs d’un Brugada de type 1. Nous avons étudié l’épissage de SCN5A sur du tissu myocardique prélevé lors de transplantations cardiaques chez un patient atteint de DM1 et trois témoins atteints de cardiomyopathies dilatées.RésultatsUn aspect de Brugada de type 1 a été identifié chez sept patients (0,8 %), dont cinq remplissant les critères pour un diagnostic de syndrome de Brugada, devant l’association à un trouble du rythme ventriculaire soutenu ou une mort subite. Le séquençage de SCN5A était normal chez tous ces patients. L’étude du tissu myocarde du patient DM1 a mis en évidence un épissage anormal de l’exon 6 de SCN5A, caractérisé par la surexpression de l’isoforme 6A, dite isoforme « néonatale », non identifiée dans les tissus témoins.ConclusionsCes résultats suggèrent l’implication potentielle du syndrome de Brugada dans certains cas de mort subite chez les patients atteints de DM1, qui pourrait être liée à des anomalies d’épissage de SCN5A. De manière plus générale, ces résultats apportent un éclairage nouveau sur la physiopathologie de l’atteinte cardiaque dans cette pathologie.