Effects of rabeprazole on the antiplatelet effects and pharmacokinetics of clopidogrel in healthy volunteers

SummaryBackgroundSeveral studies have suggested that proton-pump inhibitors (PPIs), mostly omeprazole, interact with clopidogrel efficacy by inhibiting the formation of its active metabolite via CYP2C19 inhibition. Whether this occurs with all PPIs is a matter of debate. As rabeprazole is a less potent CYP2C19 inhibitor than other PPIs, we studied the interaction between rabeprazole and the antiplatelet actions and pharmacokinetics of clopidogrel.AimTo demonstrate the non-inferiority of rabeprazole over placebo using change in platelet reactivity index (PRI; vasodilator-stimulated phosphoprotein [VASP] assay) in a predefined population of good clopidogrel responders. Omeprazole was used as the positive control.MethodsIn this randomized three-period crossover study in healthy volunteers, 36 healthy men received clopidogrel (75 mg/day for 7 days) with placebo, omeprazole (20 mg/day) or rabeprazole (20 mg/day). Clopidogrel antiplatelet effects and disposition kinetics were assessed on day 7 of combination therapy. Non-inferiority threshold was predefined as an upper limit of the 90% confidence interval for the difference in change in PRI between placebo and rabeprazole of < 10% in good clopidogrel responders.ResultsIn good clopidogrel responders (inhibition of VASP index > 30%), the clopidogrel antiplatelet effect remained non-inferior to placebo during rabeprazole (difference 3.4% [–1.7; 8.5]) but not omeprazole (difference 7.5% [2.5; 12.6]) co-administration. The AUC0–24 and Cmax of active clopidogrel metabolite decreased with both omeprazole and rabeprazole, and conditions of bioequivalence were not met, except for AUC0–24 with rabeprazole.ConclusionsRabeprazole does not interact with clopidogrel to the same extent as omeprazole. However, under our experimental conditions and proton-pump inhibitor doses, there was no significant pharmacodynamic interaction between rabeprazole or omeprazole and clopidogrel, despite a significant decrease in the formation of clopidogrel active metabolite.

RésuméContextePlusieurs études, principalement menées avec l’oméprazole, ont suggéré une interaction entre inhibiteurs de la pompe à protons (IPPs) et clopidogrel, via l’inhibition du CYP2C19 impliqué dans la transformation de la pro-drogue clopidogrel en metabolite actif. L’importance de cette interaction avec les autres inhibiteurs de pompes à protons est discutée. Cette étude avait pour objectif l’analyse de l’interaction pharmacodynamique et pharmacocinétique entre le rabéprazole, un inhibiteur plus faible du CYP2C19 que l’oméprazole, et le clopidogrel.ObjectifL’objectif primaire était de démontrer la non-infériorité du rabéprazole par comparaison au placebo en utilisant l’index de réactivité plaquettaire (test VASP) dans une population de volontaires sains bon répondeurs au clopidogrel. L’oméprazole a été utilisé comme contrôle positif.MéthodesÉtude croisée, randomisée, en trois périodes, menée chez 36 hommes volontaires sains recevant du clopidogrel (75 mg/jour pendant 7 jours) avec du placebo, de l’oméprazole (20 mg/jour) ou du rabéprazole (20 mg/jour). L’effet anti-plaquettaire du clopidogrel et ses données pharmacocinétiques ont été mesurés au 7e jour de traitement. Le seuil de non-infériorité a été défini a priori comme une limite supérieure de l’intervalle de confiance à 90 % < 10 % pour la différence entre la diminution de l’index de réactivité plaquettaire (test VASP) entre le placebo et le rabéprazole chez les bons répondeurs au clopidogrel.RésultatsDans le groupe de bons répondeurs (inhibition du VASP PRI > 30 %), l’effet antiplaquettaire du clopidogrel était non inférieur à celui du placebo avec le rabéprazole (différence 3,4 % [–1,7; 8,5]) contrairement à l’oméprazole (différence 7,5 % [2,5; 12,6]). Toutefois, l’AUC0–24 et la Cmax du métabolite actif du clopidogrel étaient significativement diminuées avec l’oméprazole et le rabéprazole et les conditions de bioéquivalence n’étaient pas remplies, excepté pour l’AUC0–24 avec le rabéprazole.ConclusionsL’interaction pharmacodynamique entre le rabéprazole et le clopidogrel n’a pas le même degré d’intensité que celle entre l’oméprazole et le clopidogrel. Cependant, dans nos conditions expérimentales, l’interaction entre rabéprazole ou oméprazole et le clopidogrel n’était pas significative malgré une inhibition significative de la génération du métabolite actif du clopidogrel.