Mecanismos de resistencia a los antifúngicos: levaduras y hongos filamentosos

ResumenLa falta de éxito de la terapia antifúngica puede ser debida a la resistencia que se observa in vitro (resistencia que puede ser intrínseca a la cepa o adquirida durante el tratamiento) o a una resistencia clínica; esta última se asocia con numerosos factores relacionados con el huésped, el agente antifúngico o la cepa responsable de la infección. Recientemente se ha determinado un nuevo punto de corte CMI (≤2 μg/ml) para los aislamientos de Candida sensibles a las tres equinocandinas comercializadas: anidulafungina (Pfizer), caspofungina (Merck) y micafungina (Astellas). Se ha asociado el fallo en el tratamiento antifúngico a valores de CMI > 2 μg/ml. En algunos de estos casos, el fallo clínico del tratamiento se relacionó con ciertas mutaciones genéticas que se describen en este artículo. Los puntos de corte establecidos para los azoles y la flucitosina, así como el de las equinocandinas, son de utilidad cuando se estudian los aislamientos con los métodos estandarizados propuestos por el CLSI; los puntos de corte también pueden establecerse mediante el método EUCAST. Más recientemente, se han establecido los puntos de corte para determinar la resistencia in vitro de los hongos filamentosos a cinco agentes antifúngicos, pero los intervalos determinados por estos puntos de corte no están basados en la comparación entre los resultados in vitro y la respuesta al tratamiento clínico. No obstante, se han relacionado tratamientos clínicos fallidos de aspergilosis con itraconazol (Janssen), anfotericina B (Bristol-Myers) y voriconazol (Pfizer) con valores CMI > 2μg/ml. Este artículo es una revisión de los mecanismos de resistencia molecular a los antifúngicos descritos desde 2005; se mencionan, también, otras revisiones previas.

SummaryFailure to respond to antifungal therapy could be due to in vitro resistance (intrinsic or developed during therapy) or clinical resistance; the latter is associated with numerous factors related to the host, the antifungal agent, or the infecting isolate. Recently, a susceptible MIC breakpoint (≤ 2 μg/ml) was designed for Candida spp. to all three available echinocandins, anidulafungin (Pfizer), caspofungin (Merck) and micafungin (Astellas) and treatment failures have been associated with MICs > 2 μg/ml. In some of these cases, clinical failure was associated with the genetic mutations described below. Azole and flucytosine breakpoints, and the echinocandin susceptible breakpoint, are useful when isolates are tested by CLSI standardized methods; breakpoints are also available by the EUCAST method. More recently, in vitro resistant MIC breakpoints have been assigned for filamentous fungi (moulds) vs. five antifungal agents, but these categories are not based on correlations of in vitro with in vivo response to therapy. However, itraconazole (Janssen), amphotericin B (Bristol-Myers) and voriconazole (Pfizer) clinical failures in aspergillosis have been correlated with MICs > 2 μg/ml. This article provides a review of reported resistance molecular mechanisms to antifungal agents since 2005; previous related reviews are also listed.