Polymorphism of the N-acetyltransferase 2 gene as a susceptibility risk factor for antituberculosis drug-induced hepatotoxicity in Tunisian patients with tuberculosis

SettingAntituberculosis drug-induced hepatitis attributed to isoniazide (INH) is one of the most prevalent drug-induced liver injuries. INH is metabolized by hepatic N-acetyltransferase 2 (NAT2) to form hepatotoxins.AimTo evaluate whether polymorphism of the NAT2 gene was associated with antituberculosis drug-induced hepatotoxicity in Tunisian patients.MethodsA total of 66 patients with tuberculosis (TB) who received anti-TB treatment were followed prospectively. Their NAT2 genotype was determined using polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism (PCR-RFLP). We identified three single nucleotide polymorphisms (SNPs); 481C to T (NAT2*5B), 590G to A (NAT2*6A) and 857G to A (NAT2*7B). Univariate analysis and logistic regression analysis were used to evaluate the risk factors of isoniazid-induced hepatitis.ResultsFourteen patients (21.2%) were diagnosed with anti-TB drug-induced hepatitis. None of the rapid acetylators-type patients have expressed serum aminotransferase elevation. Among patients with hepatotoxicity, slow acetylators-type patients had a higher risk of hepatotoxicity than intermediate acetylators (21.4% vs. 78.6%, P = 0.01). Statistical analysis revealed that the frequency of a variant diplotypes, NAT2*5B/5B and NAT2*6A/6A, were significantly increased in TB patients with hepatotoxicity, compared with those without hepatotoxicity (P = 0.01, odds ratio [OR] = 7.6 and P = 0.029, OR = 15, respectively). By contrast, the frequency of the rapid acetylation NAT2*4 allele was significantly lower in TB patients with hepatotoxicity than those without hepatotoxicity (P = 0.02, OR = 0.18). Moreover, 590G/G genotype was associated with decreased hepatotoxicity (P = 0.01); by contrast, homozygous point mutation at position 481 and 590 were associated with a higher risk of hepatotoxicity (P = 0.01).ConclusionOur results suggest that the slow-acetylator status of NAT2 is risk factor for INH-induced hepatotoxicity. Moreover, diplotypes, NAT2*5B/5B, NAT2*6A/6A, 481T/T and 590A/A, are useful new biomarkers for predicting anti-TB drug-induced hepatotoxicity.

RésuméContexteL’hépatotoxicité est un effet indésirable bien connu au cours du traitement antituberculeux associant la rifampicine, l’isoniazide et la pyrazinamide. La N-acétyltransférase de type 2 (NAT2) intervient dans le métabolisme de l’isoniazide et peut engendrer la formation d’hépatotoxines.ObjectifLe but de cette étude a été d’analyser si le polymorphisme génétique de la NAT2 est un facteur de risque d’hépatotoxicité chez des patients du sud tunisien qui prenaient un traitement antituberculeux à base d’isoniazide.MéthodeL’étude a porté sur 66 patients qui recevaient un traitement anti-tuberculeux. Chez tous les sujets, l’étude du polymorphisme nucléotidique du gène NAT2 a été effectuée à l’aide de l’analyse PCR et du RFLP. On a identifié trois allèles : NAT2*5B (C481T), NAT2*6A (G 590A) et NAT2*7B (G 857A). Le risque de l’hépatotoxicité induite par l’isoniazide en fonction du polymorphisme du gène NAT2 a été évalué par des analyses univarié et multivarié.RésultatsLe diagnostic d’hépatotoxicité a été porté chez 14 patients (21,2 %). Aucun de ces patients n’avait un génotype de la NAT2 de type rapide. Le risque d’hépatotoxicité est plus élevé chez les acétyleurs lents que les acétyleurs intermédiaires (21,4 % vs. 78,6 %, p = 0,01). Les génotypes NAT2*5B/5B et NAT2*6A/6A sont plus fréquents dans le groupe de patients ayant développé une hépatotoxicité (p = 0,01, rapport de côte [RC] = 7,6 et p = 0,029, RC = 15, respectivement). Par ailleurs, la fréquence de l’allèle NAT2*4 est plus faible dans ce groupe (p = 0,02, RC = 0,18). Le génotype 590G/G est associé avec un risque plus faible d’hépatotoxicité (p = 0,01), alors que les génotypes 481C/C et 590 A/A sont associés un risque plus élevé d’hépatotoxicité (p = 0,01).ConclusionCes données suggèrent que le phénotype acétylateur lent de la NAT2 peut être associé à un risque d’hépatotoxicité de l’isoniazide en Tunisie. Les génotypes NAT2*5B/5B, NAT2*6A/6A, 481T/T et 590A/A pourraient être utilisés comme des biomarqueurs pour prédire le risque de l’hépatotoxicité de l’isoniazide.