A phase I dose escalation study using simultaneous integrated-boost IMRT with temozolomide in patients with unifocal glioblastoma

PurposeTo evaluate the maximum tolerated dose of simultaneous integrated-boost intensity-modulated radiotherapy (SIB-IMRT) associated with temozolomide in patients with glioblastoma.Patients and methodsBetween November 2009 and January 2012, nine patients with malignant glioma were enrolled in this phase I clinical trial. Radiotherapy was delivered using fractions of 2.5 Gy on the planning target volume b and of 1.9 Gy on the planning target volume a. Volumes were defined as follow: gross tumour volume b: tumour taking up contrast on T1 weighted MRI images; clinical target volume b: gross tumour volume b + 0.5 cm (adapted to the anatomical structures) and lastly planning target volume b: clinical target volume b + 0.5 cm; gross tumour volume a: tumour (gross tumour volume b) + 2 cm and including oedema outlined on T2Flair MRI sequences; clinical target volume a gross tumour volume a + 0.5 cm (adapted to the anatomical structures); planning target volume a: clinical target volume a + 0.5 cm. Three patients were enrolled at each of the three levels of dose (70, 75 and 80 Gy prescribed on the planning target volume b and 56, 60 and 60.8 Gy on the planning target volume a). Radiotherapy was delivered with temozolomide according to the standard protocol. Dose-limiting toxicities were defined as any haematological toxicities at least grade 4 or as any radiotherapy-related non-haematological acute toxicities at least grade 3, according to the Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 3.0.ResultsUntil the last dose level of 80 Gy, no patient showed dose-limiting toxicity.ConclusionsSIB-IMRT, at least until a dose of 80 Gy in 32 daily fractions, associated with temozolomide is feasible and well tolerated.

RésuméObjectif de l’étudeÉvaluer pour des patients atteints d’un glioblastome la dose maximale tolérée de radiothérapie délivrée avec modulation d’intensité avec un boost intégré (SIB-IMRT) en association au témozololomide.Patients et méthodesEntre novembre 2009 et janvier 2012, neuf patients atteints d’un gliome de grade IV ont été inclus dans cet essai de phase I. La radiothérapie a été administrée par fractions de 2,5 Gy dans le volume cible prévisionnel b et de 1,9 Gy sur le volume cible prévisionnel a. La définition des volumes était : volume tumoral macroscopique b : tumeur prenant le contraste après injection de gadolinium en séquence T1 ou lit opératoire + prise de contraste ; volume cible anatomoclinique b : volume tumoral macroscopique b + 0,5 cm (corrigé aux barrières anatomiques) et enfin volume cible prévisionnel b : volume cible anatomoclinique b + 0,5 cm ; volume tumoral macroscopique a : volume tumoral macroscopique b + 2 cm et incluant l’œdème sur la séquence T2 Flair ; volume cible anatomoclinique a : volume tumoral macroscopique a + 0,5 cm (corrigé aux barrières anatomiques) ; volume cible prévisionnel a : volume cible anatomoclinique a + 0,5 cm. Trois patients ont été inclus dans chaque palier de dose (70, 75 et 80 Gy prescrits dans le volume cible prévisionnel b et 56, 60 et 60,8 Gy dans le volume cible prévisionnel a). La radiothérapie et le témozolomide ont été délivrés selon le protocole standard. La dose limite de toxicité a été fixée à une toxicité hématologique de grade 4 ou plus ou à une toxicité aiguë non hématologique induite par la radiothérapie de grade 3 ou plus, évaluée selon la Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 3.0.RésultatsLa durée médiane de suivi était de 33,4 mois et celle de survie globale de 22,4 mois. Jusqu’au dernier palier de dose à 80 Gy, la dose limite de toxicité n’a pas été atteinte.ConclusionsLa RCMI avec boost concomitant jusqu’à une dose de 80 Gy en 32 fractions, et administrée en association au témozolomide a été bien tolérée. Ces résultats prometteurs doivent être confirmés par un essai de phase II.