Volatile anesthetic isoflurane inhibits LTP induction of hippocampal CA1 neurons through α4β2 nAChR subtype-mediated mechanisms

Background and purposeVolatile anesthetic isoflurane contributes to postoperative cognitive dysfunction and inhibition of long-term potentiation (LTP), a synaptic model of learning and memory, but the mechanisms are uncertain. Central neuronal α4β2 subtype nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs) are involved in the induction of LTP in the hippocampus. Isoflurane inhibits α4β2 nAChRs at concentrations lower than those used for anesthesia. Therefore, we hypothesized that isoflurane-inhibited LTP induction of hippocampal CA1 neurons via α4β2 nAChRs subtype inhibition.MethodsTransverse hippocampal slices (400 μm thick) were obtained from male rats (6–8 weeks old). Population spikes were evoked using extracellular electrodes by electrical stimulation of the Schaffer collateral-commissural pathway of rat hippocampal slices. LTP was induced using high frequency stimulation (HFS; 100 Hz, 1 s). Clinically relevant concentrations (0.125-0.5 mM) of isoflurane with or without nicotine (nAChRs agonist), mecamylamine (nAChRs antagonist), 3-[2(S)-2-azetidinylmethoxy] pyridine (A85380) and epibatidine (α4β2 nAChRs agonist), dihydro β erythroidine (DHβE) (α4β2 nAChRs antagonist) were added to the perfusion solution 20 min before HFS to test their effects on LTP by HFS respectively.ResultsA brief HFS induced stable LTP in rat hippocampal slices, but LTP was significantly inhibited in the presence of isoflurane at concentrations of 0.125-0.5 mM. The inhibitive effect of isoflurane on LTP was not only reversible and could be prevented by nAChRs agonist nicotine and α4β2 nAChRs agonist A85380 and epibatidine, but also mimicked and potentiated by nAChRs antagonist mecamylamine and α4β2 nAChRs antagonist DHβE.ConclusionsInhibition of α4β2 nAChRs subtype of hippocampus participates in isoflurane-mediated LTP inhibition.

RésuméHypothèseLe mécanisme par lequel l’isoflurane contribue à la dysfonction cognitive postopératoire et à l’inhibition de la potentialisation à long terme (LTP), qui est un modèle synaptique de l’apprentissage et de la mémoire, est incertain. Les récepteurs nicotiniques acétylcholinergiques neuronaux centraux (nAChRs) du sous-type α4β2 sont impliqués dans l’induction de LTP dans l’hippocampe. L’isoflurane inhibe les α4β2 nAChRs à des concentrations plus basses que celles utilisées en anesthésie. Nous avons émis l’hypothèse que l’isoflurane inhibe l’induction de la LTP dans les neurones CA1 de l’hippocampe via l’inhibition des nAChRs α4β2.MéthodesDes tranches transverses d’hippocampe (400 μm d’épaisseur) ont été obtenues à partir de rats mâles âgés de six à huit semaines. Des pics de signaux populationnels ont été évoqués par stimulation de la voie de Schaffer controlatérale-commissurale des tranches d’hippocampe au moyen d’électrodes extracellulaires. La LTP a été induite par stimulation à haute-fréquence (HFS ; 100 Hz, 1 s). Des concentrations d’isoflurane compatibles avec l’usage clinique (0,125–0,5 mM) avec ou sans nicotine (agoniste nAChRs), mécamylamine (antagoniste nAChRs), 3-[2(S)-2-azetidinylmethoxy] pyridine (A85380) et épibatidine (agoniste α4β2 nAChRs) ou dihydro-β-érythroïdine (DHβE) (agoniste α4β2 nAChRs) ont été ajoutés au soluté de perfusion avant la HFS pour déterminer leur effet respectif sur la LTP.RésultatsUne courte HFS a induit une LTP stable dans les tranches d’hippocampe de rat, mais la LTP était significativement inhibée par la présence d’isoflurane à des concentrations de 0,125–0,5 mM. L’effet inhibiteur de l’isoflurane sur la LTP a été renversé et a pu être empêché par la nicotine (agoniste des nAChRs), l’A85380 et l’épibatidine (agonistes des α4β2 nAChRs). De plus, cet effet inhibiteur a pu être reproduit et potentialisé par la mécamylamine (antagoniste nAChRs) et la DHβE (antagoniste α4β2 nAChRs).ConclusionL’inhibition des α4β2 nAChRs de l’hippocampe participe à l’inhibition de la LTP médiée par l’isoflurane.