Glucagon receptor is required for long-term survival: A natural history study of the Mahvash disease in a murine model

Background and aimWe have described a novel Mahvash disease of hyperglucagonemia and pancreatic neuroendocrine tumors (PNETs) associated with an inactivating glucagon receptor mutation, and identified the glucagon receptor-deficient (Gcgr−/−) mice as its murine model. We aim to elucidate the natural history of the rare Mahvash disease by long-term observation of the Gcgr−/− mice.Materials and methodWild type (WT) (n = 52), heterozygous (n = 127), and Gcgr−/− (n = 56) mice living under standard vivarium conditions were observed without specific treatments over 22 months. Autopsy was performed on dead animals.ResultsThe WT and heterozygous mice did not exhibit any measurable differences. The Gcgr−/− mice became progressively lethargic and cachexic after 12 months. Random glucose levels were stable in WT and heterozygous mice but decreased with age in the Gcgr−/− mice. At the end of observation, 28/56 Gcgr−/−, 7/52 WT, and 24/127 heterozygous mice died. The survival curve of Gcgr−/− mice began to separate from those of WT and heterozygous mice at 12 months and the survival difference widened with age. At 18 months, survival probability was 17% for Gcgr−/− mice but 77% for WT and 81% for heterozygous mice. Autopsy revealed numerous PNETs up to 15 mm in diameter in most well-preserved Gcgr−/− pancreata (17/20) but none in WT or heterozygous ones. Four Gcgr−/− mice developed liver or subcutaneous metastasis.ConclusionThe untreated Mahvash disease may cause cachexia, severe hypoglycemia, and early death. Patients with Mahvash disease need to undergo life-long surveillance for PNETs. Functional glucagon receptor is thus required for long-term survival.

ResumenAntecedentes y objetivoHemos descrito la nueva enfermedad de Mahvash en la que existen hiperglucagonemia y tumores neuroendocrinos pancreáticos (TNEP) asociados con una mutación inactivante del receptor de glucagón, e identificado a los ratones con déficit del receptor de glucagón (Gcgr−/−) como su modelo murino. Nuestro objetivo era desentrañar la historia natural de la rara enfermedad de Mahvash mediante observación a largo plazo de ratones Gcgr−/−.Materiales y métodosSe observó durante 22 meses a ratones silvestres (WT) (n = 52), heterocigotos (n = 127) y Gcgr−/− (n = 56) mantenidos en las condiciones habituales de un animalario sin recibir tratamientos específicos. Se practicaron autopsias a los animales muertos.ResultadosNo se observaron diferencias apreciables entre los ratones WT y los heterocigotos. Los ratones Gcgr−/− mostraron letargia y caquexia progresiva al cabo de 12 meses. Los niveles de glucosa aleatorios eran estables en los ratones WT y heterocigotos, pero descendían con la edad en los ratones Gcgr−/−. Al final de la observación habían fallecido 28/56 ratones Gcgr−/−, 7/52 ratones WT y 24/127 ratones heterocigotos. La curva de supervivencia de los ratones Gcgr−/− empezaba a separarse de las de los WT y heterocigotos a los 12 meses, y la diferencia en la supervivencia se ampliaba con la edad. La probabilidad de supervivencia de los ratones Gcgr−/− a los 18 meses era del 175, en comparación con el 77% y el 81% en los ratones WT y heterocigotos, respectivamente. La autopsia reveló numerosos TNEP de hasta 15 mm de diámetro en los páncreas mayoritariamente bien conservados de los ratones Gcgr−/− (17/20), pero ninguno en los ratones WT o heterocigotos. Cuatro ratones Gcgr−/− desarrollaron metástasis hepáticas o subcutáneas.ConclusiónLa enfermedad de Mahvash no tratada puede causar caquexia, hipoglucemia intensa y muerte temprana. Los pacientes con enfermedad de Mahvash tienen que someterse a vigilancia de por vida en busca de TNEP. En consecuencia, es necesario un receptor de glucagón funcional para la supervivencia a largo plazo.