Human chorionic gonadotropin: Different glycoforms and biological activity depending on its source of production

Human chorionic gonadotropin (hCG) is the first hormonal message from the placenta to the mother. It is detectable in maternal blood two days after implantation and behaves like a super LH agonist stimulating progesterone secretion by the corpus luteum. In addition to maintaining the production of progesterone until the placenta itself produces it, hCG also has a role in myometrial quiescence and local immune tolerance. Specific to humans, hCG is a complex glycoprotein composed of two highly glycosylated subunits. The α-subunit is identical to the pituitary gonadotropin hormones (LH, FSH, TSH), contains two N-glycosylation sites, and is encoded by a single gene (CGA). By contrast, the β-subunits are distinct for each hormones and confer both receptor and biological specificity, although LH and hCG bind to the same receptor (LH/CG-R). The hCG ß-subunit is encoded by a cluster of genes (CGB) and contains two sites of N-glycosylation and four sites of O-glycosylation. The hCG glycosylation state varies with the stage of pregnancy, its source of production and in the pathology. It is well established that hCG is mainly secreted into maternal blood, where it peaks at 8–10 weeks of gestation (WG), by the syncytiotrophoblast (ST), which represents the endocrine tissue of the human placenta. The invasive extravillous trophoblast (iEVT) also secretes hCG, and in particular hyperglycosylated forms of hCG (hCG-H) also produced by choriocarcinoma cells. In maternal blood, hCG-H is elevated during early first trimester corresponding to the trophoblastic cell invasion process and then decreases. In addition to its endocrine role, hCG has autocrine and paracrine roles. It promotes formation of the ST and angiogenesis through LH/CG-R but has no effect on trophoblast invasion in vitro. By contrast, hCG-H stimulates trophoblast invasion and angiogenesis by interacting with the TGFß receptor in a LH/CG-R independent signalling pathway. hCG is largely used in antenatal screening and hCG-H might represent a serum marker of implantation and early trophoblast invasion. In conclusion, hCG is the major pregnancy glycoprotein hormone, whose maternal concentration and glycan structure change all along pregnancy. Depending on its source of production, glycoforms of hCG display different biological activities and functions that are essential for pregnancy outcome.

RésuméL’hormone chorionique gonadotrope humaine (hCG) est le premier message hormonal produit par le placenta vers l’organisme maternel. L’hCG est détectable dans le sang maternel, deux jours après l’implantation et se comporte comme un super agoniste de la LH stimulant la sécrétion de progestérone par le corps jaune. En plus de maintenir la production de la progestérone jusqu’à ce que le placenta en produise, l’hCG intervient dans la quiescence du myomètre et la tolérance immunitaire locale. Spécifique à l’espèce humaine, l’hCG est une glycoprotéine complexe composée de deux sous-unités fortement glycosylées. La sous-unité α est identique aux hormones gonadotrophines hypophysaires (FSH, LH, TSH). Elle est codée par un gène unique (CGA) et contient deux sites de N-glycosylation. En revanche, les sous-unités β sont distinctes pour chacune des hormones et confèrent la spécificité biologique en se liant à leur récepteur respectif bien que LH et hCG reconnaissent le même récepteur (LH/CG-R). La sous-unité β de l’hCG est codée par un cluster de gènes (CGB) et contient deux sites de N-glycosylation et quatre sites de O-glycosylation. La glycosylation de l’hCG, dépend du stade de la grossesse, de sa source de production et de la pathologie. Il est bien établi que l’hCG est principalement sécrétée par le syncytiotrophoblaste (ST), qui représente le tissu endocrine et d’échanges du placenta humain. Sa concentration dans le sang maternel culmine à 8–10 semaines de gestation (WG). Le trophoblaste extravilleux invasif (iEVT) sécrète également de l’hCG et tout particulièrement des formes hyperglycosylées d’hCG (hCG-H) également produites par les cellules de choriocarcinome. Dans le sang maternel l’hCG-H est élevée au début du premier trimestre correspondant au processus physiologique d’invasion trophoblastique. Outre son rôle endocrine, l’hCG joue un rôle autocrine et paracrine. Il favorise la formation du ST et stimule l’angiogenèse par l’intermédiaire du LH/CG-R mais n’a aucun effet sur l’invasion trophoblastique in vitro. En revanche, l’hCG-H stimule l’invasion trophoblastique et l’angiogenèse en interagissant avec les récepteurs du TGFβ et indépendamment du LH/CG-R. L’hCG est largement utilisé dans le dépistage prénatal et l’hCG-H pourrait représenter un marqueur sérique de l’implantation et de l’invasion trophoblastique. En conclusion, l’hCG est l’hormone glycoprotéique majeure de la grossesse, dont la concentration sérique maternelle et la glycosylation évoluent tout au long de la grossesse. En fonction de sa source de production, les glycoformes de l’hCG présentent des activités biologiques et des fonctions différentes qui sont essentielles à l’issue de grossesse.