PAPP-A and the IGF system

Firstly discovered as a placental protein present abundantly in the circulation of pregnant women, pregnancy-associated plasma protein-A (PAPP-A) is widely expressed in multiple tissues. PAPP-A is a metalloproteinase that is able to specifically cleave three insulin-like growth factor binding proteins (IGFBPs): IGFBP-2, -4 and -5. PAPP-A binds tightly to glycosaminoglycans present on the surface of cells, thus functioning within tissues as a growth-promoting enzyme, releasing bioactive IGF in close proximity to the IGF receptor. Pro-MBP and stanniocalcin-2 (STC2) appear to be the main inhibitors of PAPP-A activity, by forming a covalent complex with the protease. According to in vivo experiments, IGFBP-4 is believed to be the main PAPP-A substrate to regulate IGF bioavailability. The regulation of PAPP-A includes transcriptional control of its gene, competing reactions with other IGFBPs potentially sequestering IGF from IGFBP-4 and hence antagonizing PAPP-A-mediated IGF activation, and proteolytic inhibition of PAPP-A. Finally, PAPP-A may serve as a therapeutic target to indirectly inhibit IGF signalling in tissues where this is driven by increased PAPP-A activity. By taking advantage of the intricate interaction between PAPP-A and IGFBP-4, highly specific and selective inhibition of PAPP-A is possible.

RésuméD’abord découvert comme une protéine placentaire abondamment présente dans la circulation de femmes enceintes, la protéine-A plasmatique associée à la grossesse (PAPP-A) est largement exprimée dans de multiples tissus. La PAPP-A est un métalloprotéase qui peut spécifiquement dégrader trois protéines de liaison des insulin-like growth factors (IGFBPs) : IGFBP-2,-4 et-5. La PAPP-A se fixe à des glycosaminoglycanes sur la surface de cellules, et fonctionne ainsi comme une enzyme favorisant la croissance dans les tissus, en rendant les IGFs biodiposnibles au niveau du récepteur de l’IGF-I. La pro-MBP et la stanniocalcin-2 (STC2) semblent être les inhibiteurs principaux de l’activité de la PAPP-A, en formant un complexe covalent avec la protéase. Selon des expériences in vivo, l’IGFBP-4 est supposé être le substrat principal de la PAPP-A pour moduler la biodisponibilité des IGFs. La régulation de la PAPP-A inclut le contrôle transcriptionnel de son gène, des réactions de compétition avec d’autres IGFBPs, isolant potentiellement les IGF et par conséquent l’activité de la PAPP-A (qui dépend de la présence d’IGFs), et l’inhibition de l’activité protéolytique de la PAPP-A. Finalement, la PAPP-A pourrait servir de cible thérapeutique pour indirectement inhiber l’activité des IGF dans les tissus où la protéase joue un rôle important. En profitant de l’interaction complexe entre PAPP-A et IGFBP-4, une inhibition spécifique et sélective de la PAPP-A est possible.