A LQ-based kinetic model formulation for exploring dynamics of treatment response of tumours in patients

A kinetic bio-mathematical, linear-quadratic (LQ) based model description for clonogenic survival is presented. In contrast to widely used formulations of models, a dynamic approach based on ordinary differential equations for coupling a repair model with a tumour growth model is used to allow analysis of intercellular process dynamics and submodel interference. The purpose of the model formulation is to find a quantitative framework for investigation of tumour response to radiotherapy in vivo. It is not the intention of the proposed model formulation to give a mechanistic explanation for cellular repair processes. This article addresses bio-mathematical aspects of the simplistic kinetic approach used for description of repair.The model formulation includes processes for cellular death, repopulation and cellular repair. The explicit use of the population size in the model facilitates the coupling of the sub-models including aspects of tissue dynamics (competition, oxygenation). The cellular repair is summarized by using a kinetic model for a dose equivalent Γ describing production and elimination of sublethal lesions. This dose equivalent replaces the absorbed dose used in the common LQ- model. Therefore, this approach is called the Γ- LQ- formulation. A comparison with two kinetic radiobiological models (the LPL model of Curtis and the compartmental model of Carlone) is carried out. The resulting differential equations are solved by numerical integration using a Runge-Kutta algorithm.The comparison reveals a good agreement between the Γ- LQ- formulation and the models of Curtis and Carlone under certain, defined conditions: The proposed formulation leads to results which are identical to the model of Carlone over a wide range of investigated biological parameters and different fractionation schemes when using first order repair kinetics. The comparison with experimental data and the LPL- model of Curtis shows a good agreement of the Γ- LQ- formulation using second order repair kinetics over a wide range of dose rate. Over a limited range, the use of second order repair in the Γ- LQ- formulation approximates the same dose rate dependency of clonogenic survival using only one additional parameter to those of the common LQ model.Within the investigated range of parameters, the presented Γ-LQ- formulation may be used to describe the in-vivo tumour response to radiation. The influence of repopulation, oxygenation and other aspects of tissue dynamics may override the differences between the intrinsic radiosensitivity yielded by each of the models. The proposed model formulation can be extended with additional static and dynamic tissue behaviours. This may be useful for the understanding of the reaction of tissues to heat (hyperthermia) or combined anti-cancer treatments (chemo-radiotherapy).

ZusammenfassungEine kinetische, biomathematische, linear-quadratisch (LQ)-basierte Modellbeschreibung zur Berechnung des Zellüberlebens bei Bestrahlung wird vorgestellt. Im Gegensatz zu weit verbreiteten Modellformulierungen wird eine dynamische, auf gewöhnlichen Differentialgleichungen basierende Beschreibung für die Kopplung eines Zellreparaturmodells mit einem Tumorwachstumsmodell gewählt, welche die Analyse der Dynamik interzellulärer Prozesse und der Wechselwirkung mit gekoppelten Teilmodellen erlaubt. Das Ziel dabei ist das Auffinden einer quantitativen Basis zur Untersuchung des Tumorverhaltens unter Strahlentherapie in vivo. Es wird nicht beabsichtigt, mit der vorgeschlagenen Modellformulierung eine mechanistische Erklärung für die Prozesse der Zellreparatur zu geben. Diese Arbeit beschäftigt sich mit einigen biomathematischen Aspekten einer vereinfachenden Beschreibung der Zellreparatur, welche für ein In-vivo- Modell nützlich sein kann.Die Modellformulierung berücksichtigt Prozesse bezüglich Zelltod, Repopulation und zelluläre Reparatur. Der explizite Gebrauch der Populationsgröße (Anzahl Tumorzellen) im Modell erleichtert die Kopplung mit Teilmodellen zur Beschreibung verschiedener Aspekte der Gewebedynamik (Konkurrenz, Oxygenierung). Die zelluläre Reparatur wird mittels eines kinetischen Modells für ein Dosisäquivalent Γ zusammengefasst, welches die Produktion und Elimination subletaler Schäden beschreibt. Das Dosisäquivalent Γ ersetzt im Prinzip die absorbierte Dosis, wie sie im herkömmlichen LQ- Modell verwendet wird, weshalb die Bezeichnung Γ- LQ- Formulierung gebraucht wird. Es wird ein Vergleich mit zwei kinetischen strahlenbiologischen Modellen (LPL-Modell von Curtis und kompartimentales Modell von Carlone) angestellt. Die resultierenden Differentialgleichungen wurden mittels Runge-Kutta-Verfahren numerisch integriert.Der Vergleich zeigt unter bestimmten, definierten Bedingungen eine gute Übereinstimmung zwischen der vorgeschlagenen, LQ-basierten kinetischen Formulierung und den Modellen von Curtis und Carlone: Über einen großen Wertebereich der Parameter und verschiedenen Fraktionierungsschemata liefert die vorgeschlagene Modellformulierung im Vergleich zum Modell von Carlone identische Ergebnisse, wenn eine Reparaturkinetik erster Ordnung verwendet wird. Über einen begrenzten Bereich der Dosisrate kann mit einer Kinetik zweiter Ordnung und nur einem zum herkömmlichen LQ- Modell zusätzlichen Parameter die Dosisratenabhängigkeit des Zellüberlebens angenähert werden. Reparaturkinetik erster und zweiter Ordnung führten zu einem linear-quadratisch-linearem Verhalten bei den Zellüberlebenskurven, wie dies z.B. von Guerrero and Li beobachtet wurde.Innerhalb des untersuchten Bereichs kann die vorgeschlagene kinetische Modellformulierung potenziell für die Beschreibung der In-vivo-Antwort von Tumoren auf Bestrahlung verwendet werden. Dabei können möglicherweise Effekte wie Repopulation, Oxygenierung und andere Aspekte der Gewebedynamik die Unterschiede bezüglich intrinsischer Strahlenempfindlichkeit zwischen den verschiedenen strahlenbiologischen Modellen überdecken. Die vorgeschlagene Modellformulierung kann mit zusätzlichen Gewebeeigenschaften erweitert werden. Dies ist möglicherweise eine wichtige Voraussetzung, um die Reaktion von Geweben auf Wärme (Hyperthermie) oder andere Formen von kombinierter Strahlentherapie (z.B. Chemotherapie-Strahlentherapie) zu verstehen.