Effects of non-steroid immunosuppressive drugs on insulin secretion in transplantation

RésuméLe diabète post-transplantation (DPT) représente une complication importante des greffes d'organe. Il s'associe à un risque accru de dysfonction du greffon, mais surtout de morbidité et de mortalité cardiovasculaire. L'incidence du DPT est corrélée à l'âge, à l'ethnie non caucasienne, aux antécédents familiaux de diabète, au poids, à la présence d'une infection à VHC, et aux bolus de corticoïdes administrés en cas de rejet. Différents mécanismes peuvent expliquer ces troubles du métabolisme glucidique après transplantation. Les lésions d'ischémie reperfusion, quel que soit l'organe greffé vont favoriser une insulinorésistance, aggravée par la corticothérapie postgreffe. Le rôle délétère des immunosuppresseurs non stéroïdiens sur l'insulinosécrétion est également mis en cause, notamment celui des inhibiteurs des calcineurines. Les études in vivo et in vitro ont montré l'effet inhibiteur du tacrolimus sur l'insulinosécrétion, tandis que ces effets sont moins nets pour la ciclosporine et surtout mis en évidence in vitro. Le mycophénolate n'a pas d'effet démontré sur l'insulinosécrétion. Les travaux sur les inhibiteurs de mTOR, sirolimus et éverolimus, montrent des résultats controversés. Les effets du sirolimus, principal inhibiteur des mTOR étudié, pourraient dépendre de la concentration testée, du type cellulaire (cellules β ou lignées), de l'espèce humaine ou animale et également de facteurs nutritifs d'environnement. À concentrations thérapeutiques, sur des cellules humaines, un effet stimulant sur l'insulinosécrétion a été signalé, ce qui pourrait participer au succès du protocole d'Edmonton, en greffe d'îlots pancréatiques. Globalement, les stéroïdes sont essentiellement délétères du fait d'une augmentation de l'insulinorésistance, tandis que les anticalcineurines, et principalement le tacrolimus induisent une diminution de synthèse d'insuline.

Post-transplantation diabetes (PTD) is a serious complication in organ transplantation: not only does it increase the risk of graft dysfunction; it also increases cardiovascular morbidity and mortality. PTD incidence is correlated with age, non-Caucasian ethnic background, a family history of diabetes, excess weight, hepatitis C infection and steroid boluses for potential rejection. Different mechanisms might explain post-transplantation glucose metabolism disorders: ischemia–reperfusion disorders, whether renal, hepatic or cardiac, are responsible for insulin-resistance, which is increased by post-transplantation steroids; the detrimental effect of non-steroid immunosuppressive drugs on insulin-secretion could also be involved, especially with calcineurin inhibitors. In vivo and in vitro studies have shown that tacrolimus has inhibitory effects on insulin-secretion, while these effects are less obvious for cyclosporin, and were mainly demonstrated in vitro. Mycophenolate has no overt effect on insulin-secretion. Sirolimus and everolimus, two mTOR inhibitors, have shown controversial results in this realm. The effects of sirolimus (most often studied mTOR inhibitor) appear to depend on serum levels, cell type (ß cell or cell line), species (human or animal) and also environmental nutrients. At therapeutic concentrations, a stimulatory effect on insulin secretion was observed on human β cells. This might explain the success of islet cell transplantation with the Edmonton protocol. Finally, steroids are mainly detrimental because they accentuate insulin resistance whereas anticalcineurins, in particular tacrolimus, lower insulin synthesis.