Opinion commune de la SOGC et du CCGM sur le dépistage génétique en contexte de procréation : Mise à jour à l'intention de l'ensemble des prestataires canadiens de soins de santé maternelle et de services en procréation, à l'ère des tests offerts dire

RésuméObjectifLa présente directive clinique a été élaborée pour fournir aux prestataires canadiens de soins de santé maternelle et de services en procréation une mise à jour sur le dépistage des porteurs en contexte de procréation, avant et après la conception, chez les femmes ou les couples susceptibles d'être porteurs d'une maladie autosomique récessive (AR), d'une maladie autosomique dominante (AD) ou d'une maladie liée à l'X (LX) qui risque d'être transmise au fœtus. Le présent document est une mise à jour de quatre anciennes directives cliniques conjointes de la SOGC et du Collège canadien de généticiens médicaux (CCGM).Utilisateurs ciblesTous les prestataires de soins de maternité (prestataires de soins de santé les plus responsables - PSSPR) et de soins pédiatriques; les infirmiers en maternité; les infirmiers praticiens; les administrateurs des services de soins de maternité provinciaux; les étudiants en médecine; ainsi que les médecins résidents du troisième cycle (de la 1re à la 7e année).Population cibleLes femmes fertiles et sexuellement actives qui sont enceintes (de préférence au premier trimestre de la grossesse, mais tout âge gestationnel est acceptable) ou qui prévoient l'être, ainsi que leur partenaire masculin fertile et sexuellement actif.OptionsLes femmes et leur partenaire pourront obtenir des renseignements pertinents sur le dépistage génétique des porteurs, en plus d'un éventuel diagnostic des troubles AR, AD ou liés à l'X (avant la conception, de préférence), ce qui leur permettra de poser des choix éclairés quant aux options de dépistage génétique des porteurs et aux options en procréation (par exemple, le diagnostic prénatal, le diagnostic génétique préimplantatoire, le don d'ovocyte ou de sperme ou encore l'adoption).RésultatsDes décisions éclairées quant aux choix en procréation, notamment pour ce qui est du dépistage génétique des porteurs et des incidences en matière de procréation, en fonction des antécédents familiaux, de l'origine ethnique, des antécédents obstétricaux, de l'état de porteur connu ou du diagnostic génétique.Déclaration sommaire de la SOGC sur le dépistage des porteurs en contexte de procréation (2016)L'éducation avant la conception ou prénatale ainsi que la consultation sur le dépistage des porteurs en contexte de procréation nécessitent une discussion sur les tests au cours des trois périodes périnatales de dépistage/diagnostic génétique des porteurs. Ces périodes, pendant lesquelles on procède au dépistage et au diagnostic de certaines maladies, sont la période qui précède la conception, la période prénatale et la période néonatale. Cette nouvelle information devrait être ajoutée aux protocoles courants de dépistage des porteurs en contexte de procréation qui sont déjà utilisés par les prestataires de soins de maternité les plus responsables, lors du processus de consentement éclairé soumis au patient. (III-A) (GRADE faible/modéré)Aperçu de la qualité et de la force des recommandations selon la SOGCOn trouvait dans la littérature sur le dépistage des porteurs de solides opinions d'observateurs et d'experts (qualité et grade), tandis que les essais randomisés contrôlés recensés ne portaient que sur les tests invasifs. Le présent document fait état de la qualité et du classement des données probantes tels qu'ils sont définis par le Groupe d'étude canadien sur les soins de santé préventifs, ainsi que de la qualité et de la force des données probantes selon le système GRADE.Sources des données probantesMEDLINE; PubMed; sites Web gouvernementaux relatifs au dépistage néonatal; mots clés, maladies dont le statut de porteur fait couramment l'objet d'un dépistage en contexte de procréation, anciennes directives cliniques de la SOGC, associations de médecine universitaire (Society for Maternal-Fetal Medicine [SMFM]; American College of Medical Genetics and Genomics; American College of Obstetricians and Gynecologists [ACOG]; CCGM; Royal College of Obstetricians and Gynaecologists [RCOG, UK]; American Society of Human Genetics [ASHG]; International Society for Prenatal Diagnosis [ISPD]), politiques et programmes provinciaux de dépistage néonatal; termes de recherche (dépistage des porteurs, dépistage prénatal, dépistage génétique/métabolique néonatal, fibrose kystique [FK], thalassémie, hémoglobinopathie, hémophilie, syndrome de l'X fragile [FXS], amyotrophie spinale, dépistage des porteurs juifs ashkénazes, protocoles de dépistage génétique des porteurs de maladies AR, AD et liées à l'X).Période de recherche10 ans (juin 2005-septembre 2015); Dates de recherche initiales : 30 juin 2015 et 15 septembre 2015; dernière recherche effectuée le 4 janvier 2016.Les Drs R. D. Wilson et I. De Bie, auteurs principaux, ont validé les articles.Avantages, inconvénients et coûtsL'avantage consiste à fournir une mise à jour étayée par des données probantes sur le dépistage génétique des porteurs en contexte de procréation qui fait l'objet d'un consensus fondé sur des opinions et des publications internationales concernant le recours des femmes canadiennes qui prévoient une grossesse ou qui sont enceintes et qui courent le risque (d'après leurs antécédents familiaux ou ceux de leur partenaire masculin ou d'après leurs antécédents en matière de procréation) de transmettre à leur progéniture une maladie génétique importante sur le plan clinique associée à de la morbidité ou à la mortalité. Des inconvénients peuvent résulter du fait de bénéficier de conseils et d'un dépistage éclairé visant à déterminer si la mère, le partenaire ou le fœtus sont porteurs des maladies visées. De mauvaises conséquences peuvent aussi découler du refus d'avoir ces conseils et de se soumettre à un dépistage éclairé. Enfin, des désavantages peuvent découler du fait de ne pas avoir accès aux conseils ou au dépistage éclairé. Les coûts découleront de la prestation de conseils et de la réalisation des tests. Ils peuvent aussi résulter du fait que les porteurs n'ont pas accès aux conseils et au dépistage ou qu'ils les refusent, ce qui a pour conséquence la naissance d'un enfant atteint d'un état héréditaire sérieux qui cause morbidité et mortalité. Ces coûts ne se limitent pas aux coûts de prise en charge par le système, mais ils comprennent aussi le fardeau social, financier, psychologique et émotionnel qui pèse sur la famille. Ces recommandations sont basées sur l'opinion d'experts et n'ont pas été soumises à une évaluation sur le plan de l'économie de la santé. Par ailleurs, il faudrait les mettre en œuvre à l'échelle locale ou provinciale.Mise à jour de directives cliniquesLa présente directive est une mise à jour de quatre anciennes directives cliniques sur le dépistage génétique conjointement élaborées par la SOGC et le CCGM. La première a été publiée en 2002, la deuxième en 2006 et les deux dernières, en 2008. Ces directives ont été rédigées par le Comité de génétique de la SOGC en collaboration avec le Comité de diagnostic prénatal (désormais appelé Comité de pratique clinique) du CCGM.Recommandations 2016 concernant le dépistage des porteursPrincipes fondamentaux du dépistage des porteurs :1.Il faudrait proposer une discussion préalable sur la valeur et le risque du dépistage des porteurs en contexte de procréation à toutes les femmes/familles qui envisagent une grossesse (avant la conception) et à toutes les femmes enceintes lors de leur première visite prénatale, quel que soit l'âge gestationnel au moment où la femme se présente. (III-A) (GRADE faible/modéré)2.On devrait interroger les femmes, préférablement avant la conception, sur les antécédents familiaux ou personnels de déficience intellectuelle, de dystrophie musculaire ou de troubles hémostatiques. Une attention particulière devrait être accordée aux maladies liées à l'X, comme le syndrome de l'X fragile, la dystrophie musculaire de Duchenne/Becker (1/4000 des naissances mâles), l'hémophilie A (1/5000 des naissances mâles) et l'hémophilie B (1/30 000 des naissances mâles). (III-A) (GRADE faible/modéré)3.La présence d'antécédents familiaux d'éventuels troubles génétiques/syndromiques et chromosomiques, ainsi que d'anomalies congénitales, de déficience intellectuelle, de mortinatalité, de mort subite, et d'autres problèmes de santé majeurs comme la cardiomyopathie, l'épilepsie, la perte d'audition, l'autisme et les troubles psychiatriques, révélés par l'étude d'un segment généalogique de trois générations nécessite l'orientation rapide des patients vers un prestataire de tests de dépistage génétique en contexte de procréation. (III-A) (GRADE faible/modéré)4.Il faut proposer une consultation génétique aux femmes/familles qu'on a définies comme étant susceptibles de transmettre une maladie héréditaire d'après un examen portant sur un segment généalogique de trois générations, l'origine ethnique ou les antécédents médicaux/obstétricaux. Les renseignements sur l'origine ethnique et la province ou le pays de résidence récente de la famille peuvent orienter le choix des tests de dépistage appropriés. Il faut proposer aux patients des tests de dépistage de mutations ciblées ou une analyse approfondie par séquençage de nouvelle génération dans le cadre d'un processus de consentement éclairé. (II-2A) (GRADE modéré/modéré)5.Lorsque les deux partenaires sont porteurs de la même pathologie autosomique récessive, ils devraient être orientés, sans tarder, vers des services de counseling génétique, de préférence avant la conception ou dès que possible pendant la grossesse, en raison de la complexité du processus de consultation/consentement éclairé et du risque qu'ils aient un enfant affecté, qui est de l'ordre de 25 %. (II-3A) (GRADE modéré/modéré)Syndrome de l'X fragile (FXS) et autres maladies liées à l'X1.Le syndrome de l'X fragile est une maladie liée à l'X dont les conséquences cliniques sont importantes pour les porteuses et leurs proches. Le dépistage des maladies liées à l'X devrait être proposé à toute femme qui a des antécédents personnels ou familiaux de FXS, ou de troubles liés au gène FMR1, de déficience intellectuelle ou de retard du développement inexpliqués, d'autisme, d'insuffisance ovarienne avec un taux élevé de l'hormone folliculostimulante avant l'âge de 40 ans, avec une étiologie inconnue; ou toute femme apparentée à des hommes qui ont un retard de développement, un autisme ou une ataxie cérébelleuse isolée et des tremblements. (II-2A) (GRADE modéré/modéré)2.Les antécédents sont un motif suffisant de consultation avec un spécialiste en médecine génétique, étant donné qu'il est difficile de confirmer la présence de cas familiaux, ce qui peut retarder le dépistage, surtout si la femme est enceinte. (II-2A) (GRADE modéré/modéré)3.Le dépistage des porteurs de l'X fragile ne doit se faire qu'à la suite d'une consultation génétique et de l'obtention du consentement éclairé de la femme qui doit passer des tests de dépistage. (III-A) (GRADE faible/modéré)4.À l'heure actuelle, on ne peut recommander de soumettre toutes les femmes en âge de procréer d'une population donnée à un dépistage visant à déterminer si elles sont porteuses du syndrome de l'X fragile. (II-2D) (GRADE modéré/modéré)Hémophilie liée à l'X1.Il faut proposer une consultation génétique et le dépistage des porteurs de troubles hémostatiques spécifiques dans la famille aux femmes qui ont des antécédents familiaux de troubles hémostatiques chez des parents de sexe masculin (père, frère et/ou oncles). Si le diagnostic est inconnu ou s'il ne peut pas être confirmé, il faut leur proposer des tests visant à déterminer si elles sont porteuses des hémophilies A ou B.Thalassémie/hémoglobinopathies1.Il faut proposer un dépistage des porteurs d'hémoglobinopathies aux femmes/familles dont l'origine ethnique est connue pour la prévalence des cas de porteurs, lorsque les indices globulaires révèlent un volume globulaire moyen < 80 fL ou si l'électrophorèse révèle un type d'hémoglobine anormal. Cependant, le fait de compter seulement sur l'origine ethnique pour identifier les porteurs à risque peut entraîner des erreurs de dépistage, notamment en manquant d'identifier certains porteurs, ce qui peut avoir des conséquences obstétriques et fœtales. Il faut être très vigilant sur le plan clinique également. Le dépistage doit se faire avant la conception ou aussitôt que possible au cours de la grossesse. (II-2A) (GRADE modéré/modéré)2.Le prestataire de soins de santé le plus responsable ou le prestataire de tests de dépistage génétique en contexte de procréation doit proposer un dépistage des porteurs de la thalassémie/d'hémoglobinopathies qui englobe ce qui suit :
- Hémogramme;
- Électrophorèse de l'hémoglobine (EH) ou chromatographie liquide à haute performance de l'hémoglobine (HPLC Hb);
- Analyse quantitative de l'HbA2 et de l'HbF;
- Taux sérique de ferritine/corps de Heinz (coloration de frottis sanguin, au moyen de bleu de crésyl brillant), en cas de microcytose (volume globulaire moyen < 80 fL) et/ou en cas d'hypochromie (hémoglobine cellulaire moyenne < 27 pg) en présence de résultats d'électrophorèse ou de HPLC de l'Hb normaux. (II-2A) (GRADE modéré/modéré)3.Si les résultats du dépistage de la thalassémie chez la femme sont anormaux, il faut mettre en œuvre un protocole de dépistage des hémoglobinopathies chez son partenaire masculin. (III-A) (GRADE faible/modéré)4.S'il s'avère que les deux partenaires sont porteurs de la thalassémie ou que l'un est porteur de la thalassémie et l'autre d'une variante d'hémoglobine, il faut les orienter vers un conseiller en génétique qualifié (aux fins d'explication des risques pour la progéniture, de recommandation de tests de dépistage prénataux et de prise en charge du diagnostic). (II-3A) (GRADE modéré/modéré)Fibrose kystique1.Il faut proposer le dépistage de la fibrose kystique, avant la conception ou pendant la grossesse, aux femmes/familles dont le risque d'avoir un enfant atteint est élevé, en raison de leur origine ethnique, d'antécédents personnels ou familiaux ou en cas de présence de manifestations cliniques de cette maladie chez elles ou chez le fœtus. Il est préférable de procéder au dépistage des porteurs avant la conception. (II-2A) (GRADE modéré/modéré)2.Il n'est actuellement pas recommandé de procéder au dépistage systématique des femmes enceintes afin de déterminer leur statut de porteur de la fibrose kystique. (III-D) (GRADE faible/modéré)3.Il faut systématiquement offrir aux Canadiens français dont la famille est originaire des régions du Saguenay-Lac-Saint-Jean ou de Charlevoix (Québec) le dépistage des porteurs de la FK, compte tenu des taux de porteurs élevés, soit 1/15 et 1/20, respectivement, chez les personnes provenant de ces régions. (II-2A) (GRADE élevé/élevé)Population juive ashkénaze1.Une personne juive ashkénaze (JA) désigne toute personne ayant au moins un grand-parent d'origine JA. (III-A) (GRADE modéré/modéré)2.Il faut systématiquement soumettre les couples d'origine juive ashkénaze au dépistage des porteurs de la maladie de Tay-Sachs (fréquence des porteurs : 1/30), de la maladie de Canavan (fréquence des porteurs : 1/37-1/53) et de la dysautonomie familiale (fréquence des porteurs : 1/32), de préférence avant la conception ou aussitôt que possible pendant la grossesse. (II-2A) (GRADE modéré/élevé)3.Quand un seul membre du couple est d'origine juive ashkénaze, il faut proposer aux deux membres du couple le dépistage de la maladie de Tay-Sachs, en mesurant seulement l'activité biochimique de l'hexosaminidase. (II-2A) (GRADE modéré/modéré)4.Quand un seul membre du couple est d'origine juive ashkénaze, il ne faut pas proposer de dépistage de la maladie de la dysautonomie familiale et de la maladie de Canavan, compte tenu de la faible fréquence des porteurs qui ne sont pas d'origine JA et des limites du dépistage des porteurs dans cette situation. (III-A) (GRADE modéré/modéré)5.Il faut proposer aux personnes d'origine juive ashkénaze d'autres dépistages des porteurs en cas d'antécédents familiaux connus de l'une des maladies dont on sait que la fréquence est accrue au sein de cette population. Voici les maladies visées et la fréquence des porteurs pour chacune : syndrome de Bloom 1/104; anémie de Fanconi (groupe C) 1/89; maladie de Niemann-Pick (Type A) 1/90; mucolipidose de type IV 1/100-1/127; maladie de Gaucher 1/18; glycogénose de type 1a 1/64; hyperinsulinémie familiale 1/68; leucinose 1/97; déficit en dihydrolipoamide déshydrogénase 1/107; FK 1/28; syndrome de Usher 1/120; myopathie à némaline 1/168; syndrome de Joubert 1/92; syndrome de Walker-Warburg 1/150. (III-A) (GRADE modéré/élevé)Effet fondateur1.Il faut proposer le dépistage de la maladie de Tay-Sachs aux femmes/familles dont les familles sont originaires des régions du Bas-Saint-Laurent (Rimouski) et de la Gaspésie, ainsi qu'à celles originaires des territoires adjacents du Nouveau-Brunswick ou à celles qui ont des antécédents familiaux de cette maladie, compte tenu de la fréquence élevée des porteurs (1/14) dans ces zones géographiques. (II-2A) (GRADE élevé/élevé) En outre, il faudrait proposer aux couples dont les deux membres ont au moins un grand-parent originaire des régions du Saguenay-Lac-Saint-Jean ou de Charlevoix le dépistage pour quatre maladies courantes dont les porteurs sont plus nombreux au sein de cette population en raison de l'effet fondateur : tyrosinémie de type I (fréquence des porteurs : 1/19), acidose lactique congénitale de la région du Saguenay-Lac-Saint-Jean (variante canadienne-française du syndrome de Leigh, fréquence des porteurs : 1/23), ataxie spastique, type des régions de Charlevoix et du Saguenay (fréquence des porteurs : 1/23), agénésie du corps calleux avec neuropathie périphérique (fréquence des porteurs : 1/23).2.L'examen approfondi d'un segment généalogique de trois générations pour les couples originaires des régions où l'on observe un effet fondateur est obligatoire, étant donné que d'autres maladies cliniquement pertinentes peuvent avoir une incidence plus élevée au sein de ces populations (par exemple, le syndrome cérébro-oculo-facio-squelettique chez les populations autochtones du Manitoba; la dystrophie myotonique de type 1, l'anomalie congénitale de la glycosylation de type 1B, la maladie de Tay-Sachs, et la mucolipidose de type II chez les populations du Saguenay-Lac-Saint-Jean; la céroïde-lipofuscinose neuronale et le syndrome de Bardet-Biedl chez les populations originaires de Terre-Neuve). Le prestataire de soins de maternité doit rester vigilant quant à ces effets fondateurs régionaux particuliers.3.Il faudrait demander aux femmes/familles d'origine crie si elles ont été soumises à des dépistages de la leucoencéphalopathie crie et l'encéphalite crie, deux maladies neurodégénératives congénitales aux conséquences dévastatrices liées à un effet fondateur au sein de cette population, pour laquelle des programmes de dépistage ont été mis en place à l'échelle régionale. Si le couple n'a pas subi de tests de dépistage ou ne se rappelle pas les résultats, il faudrait refaire le dépistage de ces maladies le plus tôt possible, idéalement avant la conception.4.À la lumière de leurs antécédents familiaux, de leurs lieux de résidence ou de leur communauté religieuse, il faut soumettre les femmes/familles susceptibles d'être descendantes de membres des groupes religieux amish, mennonites et huttérites à l'examen d'un segment généalogique de trois générations qui tient compte de l'effet fondateur et les orienter vers des services de médecine génétique provinciaux en cas d'identification d'un risque accru ou d'un lien possible avec une maladie donnée.Amyotrophie spinale1.Il n'est pour le moment pas recommandé d'effectuer le dépistage systématique des porteurs de l'amyotrophie spinale (l'AS), car les infrastructures de laboratoire ainsi que les ressources de counseling et cliniques ne sont pas universellement disponibles partout au Canada. Cependant, en cas d'antécédents familiaux d'AS, le prestataire devrait être conscient que la probabilité que l'un des membres du couple soit porteur est plus élevée. Une orientation rapide vers un fournisseur de services de médecine génétique en procréation est fortement recommandée (éducation et conseils). (II-2D) (GRADE modéré/modéré)Diagnostic et suivi1.Il est recommandé de réaliser des tests dirigés de diagnostic (génétique/métabolique) fœtaux ou néonataux en laboratoire ou des tests dirigés de diagnostic de pathologie/d'autopsie post mortem pour permettre un établissement de diagnostic et un counseling approprié concernant le risque de récurrence. (III-A) (GRADE faible/modéré)2.Un suivi postnatal effectué rapidement par le ou les professionnels les plus appropriés ou disponibles - médecin de soins primaires, généticien, obstétricien, néonatologiste ou prestataire de soins médicaux fœto-maternels - devrait être offert à tous les couples qui attendent un enfant touché par une maladie héréditaire identifiée soit par des tests prénataux ou néonataux. (III-A) (GRADE faible/modéré)3.Les parents doivent être informés et conseillés quant au risque estimé de récurrence génétique lors d'une grossesse ultérieure. (III-A) (GRADE faible/modéré)Tests DAC ou tests payants effectués dans le privé sur prescription médicale1.Les femmes/familles qui choisissent d'entreprendre des tests génétiques offerts directement aux consommateurs ou des tests payants effectués dans le privé sur prescription médicale et dont les tests révèlent qu'elles sont porteuses d'une maladie héréditaire doivent être informées avant de faire les tests que l'accès au counseling génétique formel pourrait être limité. De plus, il se peut qu'elles doivent effectuer des tests de confirmation, ce qui peut être compromis en raison des ressources locales limitées ou de la disponibilité des tests dans des laboratoires accrédités. Idéalement, les personnes ou les couples qui ont été identifiés par le prestataire de soins de santé primaire comme étant à risque de transmettre à leur progéniture une maladie génétique cliniquement grave devraient être orientés, pendant la période qui précède la conception, vers un prestataire de services de médecine génétique, afin qu'il les renseigne et qu'il discute avec eux des conséquences pour le couple et l'enfant. (III-A) (GRADE modéré/modéré)