Phenomenological modelling of second cancer incidence for radiation treatment planning

It is still an unanswered question whether a relatively low dose of radiation to a large volume or a higher dose to a small volume produces the higher cancer incidence. This is of interest in view of modalities like IMRT or rotation therapy where high conformity to the target volume is achieved at the cost of a large volume of normal tissue exposed to radiation. Knowledge of the shape of the dose response for radiation-induced cancer is essential to answer the question of what risk of second cancer incidence is implied by which treatment modality. This study therefore models the dose response for radiation-induced second cancer after radiation therapy of which the exact mechanisms are still unknown. A second cancer risk estimation tool for treatment planning is presented which has the potential to be used for comparison of different treatment modalities, and risk is estimated on a voxel basis for different organs in two case studies.The presented phenomenological model summarises the impact of microscopic biological processes into effective parameters of mutation and cell sterilisation. In contrast to other models, the effective radiosensitivities of mutated and non-mutated cells are allowed to differ.Based on the number of mutated cells present after irradiation, the model is then linked to macroscopic incidence by summarising model parameters and modifying factors into natural cancer incidence and the dose response in the lower-dose region. It was found that all principal dose-response functions discussed in the literature can be derived from the model. However, from the investigation and due to scarcity of adequate data, rather vague statements about likelihood of dose-response functions can be made than a definite decision for one response. Based on the predicted model parameters, the linear response can probably be rejected using the dynamics described, but both a flattening response and a decrease appear likely, depending strongly on the effective cell sterilisation of the mutated cells.Thus insights could be gained into the impact of parameters describing the effective mutation or cell sterilisation of non-mutated as well as of mutated cells, which constitute precursors of cancer. The biggest drawbacks in the estimation of second cancer incidence remain the low statistical power of clinical studies on radiation induction of cancer and the inability to isolate the effect due to radiation alone – if the latter is possible at all. We conclude that at the present stage of knowledge, further investigations have to be carried out in order to really compare treatment modalities with respect to the second cancer risk they imply.

ZusammenfassungNoch ist die Frage nicht geklärt, ob eine relativ niedrige Dosis in einem großen Volumen oder eine höhere Dosis in einem kleinen Volumen zu einer höheren Krebsinzidenz führt. Von Interesse ist diese Fragestellung mit Bezug auf Bestrahlungstechniken wie IMRT oder Rotationstherapie, bei denen eine hohe Konformität zum Zielvolumen auf Kosten eines großen bestrahlten Gesamtvolumens erreicht wird. Um das mit verschiedenen Bestrahlungstechniken verbundene Risiko für Zweitkrebsinzidenz abschätzen zu können, muss die Form der Dosis-Wirkungs-Kurve bekannt sein. Diese Studie modelliert daher die Dosis-Wirkungs-Beziehung für Zweitkrebsinzidenz nach der Strahlentherapie, wobei die genauen Mechanismen der Zweitkrebsentstehung bisher unbekannt sind. Ein Tool für die Bestrahlungsplanung wird vorgestellt, welches potentiell eingesetzt werden kann um verschiedene Behandlungsmodalitäten bezüglich ihres Zweitkrebsrisikos zu vergleichen. Auf Voxel-Basis wird das Risiko für verschiedene Organe in zwei Fallstudien abgeschätzt.Das vorgestellte phänomenologische Modell abstrahiert von den mikroskopischen biologischen Prozessen, indem es effektive Parameter für Mutation und Zellsterilisation benutzt. Im Gegensatz zu anderen Modellen kann sich hierbei die Strahlenempfindlichkeit mutierter und nicht mutierter Zellen unterscheiden.Die aus dem Modell resultierende Anzahl mutierter Zellen nach Behandlungsabschluss wird zur makroskopischen Krebsinzidenz in Bezug gesetzt, indem Modellparameter und modifizierende Faktoren zusammengefasst und durch die natürliche Krebsinzidenz sowie durch die für den niedrigeren Dosisbereich geltende Dosis-Wirkungs-Beziehung ausgedrückt werden. Es hat sich gezeigt, dass alle Formen der Dosis-Wirkungs-Kurve, die in der Literatur diskutiert werden, im Wesentlichen von dem Modell beschrieben werden. Jedoch können auf Grundlage dieser Untersuchung und wegen der Knappheit adäquater Daten nur vage Aussagen über die Wahrscheinlichkeit der einzelnen Dosis-Wirkungs-Kurven getroffen werden an Stelle einer eindeutigen Entscheidung für eine Variante. An Hand der Modellparameter kann die lineare Dosis-Wirkungs-Kurve als Folge dieser Dynamik wahrscheinlich verworfen werden, allerdings sind sowohl ein abflachender Verlauf als auch ein Abfall des Risikos bei höheren Dosen möglich, abhängig von der effektiven Sterilisation der mutierten Zellen.Es konnten Einblicke in den Einfluss von Parametern wie effektive Mutation und Zellsterilisation von sowohl nicht mutierten als auch mutierten Zellen, die eine Vorstufe zu Krebs darstellen, erhalten werden. Die größten Hindernisse in der Abschätzung von Zweitkrebsinzidenz bleiben die niedrige statistische Aussagekraft klinischer Studien zur Strahleninduktion von Tumoren sowie das bisherige Unvermögen, die Strahlenwirkung von anderen Effekten zu trennen – sofern dies überhaupt möglich ist. Es ergibt sich die Schlussfolgerung, dass bei dem derzeitigen Erkenntnisstand weitere Untersuchungen zwingend notwendig sind, bevor Bestrahlungsmodalitäten wirklich in Bezug auf das Zweitkrebsrisiko, welches sie implizieren, verglichen werden können.