Hyperradiosensibilité aux très faibles doses : impact en radiothérapie des micrométastases

RésuméÀ partir de nombreuses lignées cellulaires normales et tumorales, les radiobiologistes ont pu mettre en évidence un nouveau phénomène : l'hyperradiosensibilité aux très faibles doses suivie d'une induction de la radiorésistance (IRR) à partir d'une dose seuil de 0,1 à 0,3 Gy variant selon la lignée. Il est probable que la radiorésistance intrinsèque à forte dose (c'est-à-dire supérieure à 0,5 Gy) et le potentiel métastatique des cellules tumorales sont des facteurs d'échecs de la radiothérapie. Les données de la littérature montrent, d'une part, que la radiothérapie n'augmente pas le potentiel métastatique et, d'autre part, qu'il n'y a aucun lien entre la radiorésistance intrinsèque à forte dose et le potentiel métastatique des lignées tumorales. Cependant, au sein d'une même lignée tumorale, les clones les plus métastatiques subissent plus le phénomène d’hyperradiosensibilité aux très faibles doses ou sont plus radiosensibles à forte dose que les clones peu ou pas métastatiques. Des données récentes utilisant des techniques sensibles (comètes, immunofluorescence) avec des cellules irradiées à très faibles doses (1–100 mGy) suggèrent que les cassures simples-brin et double-brin de l'ADN pourraient être les lésions clés responsables du phénomène d’hyperradiosensibilité aux très faibles doses. Le phénomène d’hyperradiosensibilité aux très faibles doses pourrait trouver une application en radiothérapie des micrométastases. Les cellules disséminées et probablement non vascularisées pourraient échapper à la chimiothérapie après excision de la tumeur primitive. Compte tenu du lien existant entre le potentiel métastatique et le phénomène d’hyperradiosensibilité aux très faibles doses, nous avons proposé le concept de radioprévention selon lequel une irradiation corporelle totale à très faible dose dès le stade M0 pourrait prévenir le développement des micrométastases. Les données de la littérature suggèrent que la plus petite dose de radiation qui pourrait produire le phénomène d’hyperradiosensibilité aux très faibles doses sans augmenter le risque de cancer serait de 1 mGy environ.

Radiobiologists have pointed out a novel radiobiological phenomenon observed in many tumor and normal cell lines: hyper-radiosensitivity to very low-dose (HRS) followed by induced radioresistance (IRR) after a threshold dose of 0.1–0.3 Gy that depends on the cell line. Radioresistance at high dose (i.e. higher than 0.5 Gy) and metastatic potential of tumor cells are likely major factors of failure in radiotherapy. A careful review of literature suggests that: 1) radiotherapy does not increase the metastatic potential of tumor cells; 2) radioresistance at high dose and metastatic potential are not related. However, inside a given tumor cell line, highly metastatic clones may elicit more cells showing HRS or are more radiosensitive at high dose than poorly metastatic ones. Recent data obtained from molecular techniques (comet and immunofluorescence assays) applied to single cells irradiated at very low radiation doses (1–100 mGy) suggest that DNA single-strand breaks (SSB) and double-strand breaks (DSB) may be the key-lesions responsible for the HRS phenomenon. These data suggest that the HRS phenomenon may find application in radiotherapy for micrometastasis. These early disseminated and probably unvascularised cells may escape the influence of high-dose chemotherapy after excision of the primary tumor. Considering the link between metastatic potential and HRS, we have previously proposed to apply very low-dose total body irradiation (TBI) at M0 stage that may prevent the development of micrometastases. Literature data suggest that the smallest radiation dose that can produce HRS without increasing the risk of cancer may be in the milliGrays range.