Guidelines for the practical stability studies of anticancer drugs: A European consensus conference

Les études de stabilité réalisées par l'industrie pharmaceutique sont uniquement orientées sur les exigences de l'autorisation de mise sur le marché. De ce fait, les durées de stabilité postreconstitution ou après dilution sont souvent limitées à 24 heures uniquement pour des raisons bactériologiques sans tenir compte de la stabilité chimique réelle qui peut être beaucoup plus longue. En pratique, les unités centralisées de préparation des chimiothérapies ont besoin de préparer à l'avance pour plusieurs jours, de remplir les dispositifs d'administration ambulatoires ou préparer des lots pour le dose banding. De plus, des données non justifiées de stabilité sont très coûteuses pour des médicaments chers. Il y a donc un besoin urgent de disposer d'études de stabilité sur les anticancéreux qui couvrent les pratiques quotidiennes. Une conférence de consensus européenne s'est tenue en France en mai 2010, sous les auspices de la Société française de pharmacie oncologique (SFPO) pour proposer des règles adaptées de stabilité et des recommandations pour réaliser les essais afférents. Pour chaque anticancéreux, en considérant son index thérapeutique, la variabilité pharmacocinétique/pharmacodynamie, ses utilisations cliniques spécifiques et les risques liés aux produits de dégradation, la limite classique de 10 % maximum de dégradation peut être inappropriée. De ce fait, les limites d'acceptation doivent être cliniquement justifiées et définies médicament par médicament. Le design des études de stabilité doit refléter les différents besoins de la pratique clinique (préparation pour un week-end, transport pour patients externes, chambres implantables, dose banding). Il est essentiel d'employer des méthodes indicatrices de stabilité validées séparant les produits de dégradation. Les études séquentielles de température devraient être encouragées pour mimer les problèmes pouvant intervenir en pratique quotidienne comme les ruptures de chaîne du froid. Les conditions stressées sont recommandées pour évaluer non seulement les paramètres classiques (température, lumière…) mais aussi les stress mécaniques. La stabilité physique (formation de microparticules) doit être systématiquement recherchée. La conférence de consensus s'est focalisée sur le besoin de promouvoir les études de stabilité sur les biothérapies qui doivent inclure au moins trois méthodes séparatives complémentaires et évaluer la formation de micro-agrégats. La détermination de l'activité biologique peut être intéressante. Des recommandations sur la stabilité pratique des anticancéreux ont été proposées pour couvrir les besoins actuels, tant cliniques que pharmaceutiques. Elles devraient contribuer à améliorer leur sécurité d'emploi, optimiser le fonctionnement des unités de reconstitution et réduire les coûts. In fine, nous proposons d'établir un nouveau paradigme sur la stabilité des médicaments et les études afférentes qui tienne plus compte des besoins en pratique et complémentaire des exigences réglementaires essentiellement orientées sur les demandes d'enregistrement.