Mécanismes de résistance à la castration : l’hypoxie intratumorale stimule l’expression du récepteur aux androgènes

RésuméButL’expression des gènes dépendant de l’hypoxie contrôle l’adaptation du microenvironnement à l’initiation, la promotion et la progression tumorale. L’objectif de l’étude était d’observer l’influence de l’hypoxie sur l’expression du récepteur aux androgènes (RA), à l’aide d’un modèle original de sphéroïdes multicellulaires obtenus à partir de cellules tumorales prostatiques hormono-indépendantes.MatérielDeux lignées cellulaires d’adénocarcinome prostatique de faible sensibilité aux androgènes ont été utilisées afin de générer des sphéroïdes tumoraux multicellulaires (STM). Les conditions et la durée d’incubation conditionnaient la taille définitive des STM et le gradient d’hypoxie intrinsèque. L’expression du RA était étudiée par immunohistochimie (IHC) et la sécrétion de PSA dosée dans le milieu de culture.RésultatsLe marquage IHC du RA était caractérisé par un gradient décroissant de la périphérie vers le centre des STM (moins intense en zone centrale hypoxique), correspondant à une translocation nucléaire du RA activé. Ce gradient était d’autant plus marqué que la durée d’incubation en milieu hypoxique était prolongée. L’hypoxie entraînait une augmentation significative de l’expression du RA à 6 h de privation d’oxygène. Cette activation du RA était corrélée à une augmentation de l’activité transcriptionnelle des gènes cibles, avec notamment une sécrétion accrue de PSA.ConclusionCette démonstration de l’activation, de l’augmentation d’expression et de l’activité transcriptionnelle du récepteur aux androgènes par l’hypoxie est la première à avoir été faite avec un modèle original d’hypoxie plus proche de la réalité que les modèles précédents, c’est-à-dire proche de l’hypoxie tissulaire observée dans les tumeurs primitives.Niveau de preuve4.

SummaryPurposeTumor hypoxia and its biological consequence lead to microenvironment adaptation of tumor initiation, promotion and progression. The aim of the study was to observe the influence of hypoxia on the expression of the androgen receptor (AR), using an original model of multicellular spheroids obtained from castration-resistant prostate tumor cells.MaterialTwo human castration-resistant prostate cancer cell lines have been used to generate multicellular tumor spheroids (MTS). The conditions and duration of incubation modulated the final size of the MTS and the intrinsic hypoxia gradient. The expression of AR was studied by immunohistochemistry (IHC) and secretion of PSA measured in the culture medium.ResultsThe IHC expression of AR was characterized by a decreasing gradient from the periphery to the center of MTS (less intense in central hypoxic zone), corresponding to a nuclear translocation of activated AR. This result was proportionally correlated with the duration of hypoxic incubation period. Hypoxia caused significant increase in AR expression at 6 h of oxygen deprivation. This activation of AR was correlated with transcriptional activity increase of target genes, including increased secretion of PSA.ConclusionThis demonstration of activation, increased expression and increased transcriptional activity of AR by hypoxia is the first to have been made with an original model of hypoxia, closer to reality than previous models, i.e. close to tissue hypoxia observed in primary prostate cancer.Level of evidence4.