RGTA-based matrix therapy in severe experimental corneal lesions: Safety and efficacy studies

SummaryCorneal alteration potentially leading to ulceration remains a major health concern in ocular surface diseases. A treatment that would improve both the quality and speed of healing and control the inflammation would be of great interest. Regenerating agents (RGTAs) have been shown to stimulate wound healing and modulate undesired fibrosis in various in vivo systems. We investigated the effects of RGTA-OTR4120® in a rabbit corneal model in order to assess its potential use in ocular surface diseases. First, we assessed its safety for 7 and 28 days using the Draize test criteria in healthy rabbit eyes; then, we investigated the effect of a single dose (50 μl, 5 μg) in an alkali-burned cornea model. Daily follow-up of clinical signs of healing was scored, and histology was performed at D7. RGTA was well tolerated; no signs of ocular irritation were observed. In the corneal alkali-burn model, non-RGTA-treated eyes showed inflammatory clinical signs, and histology confirmed a loss of superficial corneal layers with epithelial disorganization, neovascularization and infiltration of inflammatory cells. When compared to NaCl control, RGTA treatment appeared effective in reducing clinical signs of inflammation, enhancing re-epithelialization, and improving histological patterns: edema, fibrosis, neovascularization and inflammation. Three to four layers of epithelial cells were already organized, stroma was virtually unvascularized and keratocytes well implanted in parallel collagen fibers with an overall reorganization similar to normal cornea. RGTA appears to be a promising agent for controlling ocular surface inflammation and promoting corneal healing and was well tolerated. This study offers preclinical information and supports the findings of other (compassionate or pilot) studies conducted in patients with various ocular surface diseases.

RésuméL’aggravation de lésions cornéennes pouvant évoluer vers une ulcération reste un problème de santé majeur dans les maladies de la surface oculaire. Un traitement qui permettrait à la fois de favoriser la qualité, la vitesse de cicatrisation et de contrôler l’inflammation serait d’un grand intérêt. Les molécules ReGeneraTing Agents (RGTAs) se sont avérées efficaces pour favoriser la cicatrisation et contrôler la fibrose dans différents systèmes in vivo. L’étude présentée ici a permis d’évaluer les effets du RGTA-OTR4120® dans un modèle de lésion cornéenne chez le lapin afin d’évaluer son intérêt potentiel dans les maladies de la surface oculaire. L’innocuité des RGTA a été tout d’abord testée sur des yeux sains en utilisant les critères du test de Draize, puis, l’efficacité d’une dose unique (50 μL, 5 μg) a été évaluée dans un modèle de brûlure alcaline de la cornée. L’évolution des signes cliniques a été suivie quotidiennement et une étude histologique a été réalisée à j7. Aucun signe d’irritation oculaire n’a été observé lors des tests de tolérance. Dans le modèle de brûlure cornéenne, les yeux non traités ont présenté des signes cliniques d’inflammation oculaire et l’histologie a confirmé la disparition des couches superficielles de la cornée avec une désorganisation de l’épithélium, une néovascularisation et l’infiltration de cellules inflammatoires. Par rapport au contrôle NaCl, le RGTA s’est révélé efficace dans la réduction des signes cliniques d’inflammation, a permis d’améliorer les signes histologiques tels que l’œdème, la fibrose, la néovascularisation et l’inflammation ainsi que la ré-épithélialisation restituant un état proche de la cornée normale. Le RGTA, qui s’est avéré bien toléré, semble être un agent prometteur pour contrôler l’inflammation de la surface oculaire et favoriser la cicatrisation cornéenne. Cette étude offre des résultats expérimentaux précliniques en corrélation avec les résultats obtenus dans des études cliniques, compassionnelles ou pilotes, menées chez des patients souffrant de diverses pathologies de la surface oculaire.