Plasma levels and systemic safety of 0.1% unpreserved Timolol maleate gel, 0.5% Timolol aqueous solution and 0.5% Timolol maleate gel

SummaryPurposeTo compare systemic absorption of three formulations of timolol eye drops: 0.1% timolol maleate gel, 0.5% timolol aqueous solution, and 0.5% timolol maleate gel.MethodsThis was a double cross-over phase I study. Cross-over 1: two weeks of 0.1% timolol gel once daily, followed by a 3-week wash-out period and then two weeks of 0.5% timolol aqueous solution twice a day (group 1) or the reverse (group 2). Cross-over 2: two weeks of 0.1% timolol gel once daily, followed by a 3-week wash-out period, and then two weeks of 0.5% timolol gel once daily (group 3) or the reverse (group 4). Subjects underwent tonometry, blood sampling, and heart rate and blood pressure assessments (during bicycle exercise and head-up tilt tests) before and after instillation at the beginning and end of each treatment period.ResultsForty-three healthy volunteers were randomized: 11 subjects in groups 1, 2, and 3, and 10 subjects in group 4. Areas under the concentration-time curve (AUC) values after administration of timolol 0.5% formulations were 15- to 38-fold higher than those seen after administration of timolol 0.1% gel. Maximum timolol concentrations after instillation of 0.1% gel are reduced by almost 90% compared to concentrations obtained after both 0.5% aqueous solution and 0.5% gel instillation. The AUC between 0 and 12 h post-administration were also reduced by up to 93 to 98%.ConclusionsAfter treatment with a timolol 0.1% gel formulation, systemic concentrations found were considerably lower than after administration of timolol 0.5% gel or in aqueous solution.

RésuméObjectifComparer l’absorption systémique de trois formulations ophtalmiques de timolol : gel de timolol 0,1 %, solution aqueuse de timolol 0,5 % ou gel de timolol 0,5 %.MéthodesÉtude de phase I en plan croisés : plan-croisé 1 : deux semaines de gel de timolol 0,1 % une fois par jour, trois semaines de wash-out, puis deux semaines de solution aqueuse de timolol 0,5 % deux fois par jour (groupe 1) ou inversement (groupe 2). Plan-croisé 2 : deux semaines de gel de timolol 0,1 % une fois par jour, trois semaines de wash-out, puis deux semaines de gel de timolol 0,5 % une fois par jour (groupe 3) ou inversement (groupe 4). Tonométrie, prélèvements sanguins, rythme cardiaque et pression artérielle avant et après instillation en début et en fin de chaque période de traitement étaient réalisés.RésultatsQuarante-trois volontaires ont été randomisés : onze sujets dans les groupes 1, 2 et 3, dix sujets dans le groupe 4. Les aires sous la courbe après administration des formulations de timolol à 0,5 % étaient 15 à 38 fois plus importantes que celle de gel de timolol 0,1 %. Les concentrations maximales de timolol après instillation de gel 0,1 % ont été réduites de près de 90 % comparées aux concentrations obtenues avec le gel 0,5 % ou la solution 0,5 %. Les aires sous la courbe entre 0 et 12 heures post-administration étaient également réduites de 93 à 98 %.ConclusionAprès traitement avec une formulation de gel de timolol 0,1 %, les concentrations systémiques observées étaient considérablement en dessous des concentrations obtenues après administration des deux formulations/posologies de timolol 0,5 %.