Serotonin 5-HT2C Receptors as a Target for the Treatment of Depressive and Anxious States: Focus on Novel Therapeutic Strategies

Les récepteurs à la sérotonine (5-HT)2C jouent un rôle important dans la modulation de la transmission monoaminergique, l'humeur, le comportement moteur, l'appétit, la sécrétion endocrinienne. Les changements de leur statut fonctionnel ont été détectés dans les états anxiodépressifs. De plus, les sites 5-HT2C sont impliqués dans les actions de plusieurs classes d'antidépresseurs. Ainsi, en début de traitement, l'activation indirecte des récepteurs 5-HT2C participe aux effets anxiogènes des inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine (ISRS) comme à leur inhibition du sommeil, du comportement sexuel et de l'appétit. Inversement, la désensibilisation progressive des récepteurs 5-HT2C suit l'efficacité clinique graduelle des ISRS. D'autres antidépresseurs, comme la néfazodone et la mirtazapine sont des antagonistes des récepteurs 5-HT2C. Ces observations étayent l'intérêt d'un blocage des récepteurs 5-HT2C comme stratégie pour traiter les états dépressifs et anxieux. Cette idée est appuyée par des données montrant que les antagonistes 5-HT2C stimulent les voies dopaminergiques et adrénergiques, exercent des activités anxiolytiques et antidépressives dans les modèles comportementaux, et favorisent le sommeil et la fonction sexuelle. En plus des antagonistes sélectifs, de nouvelles stratégies d'exploitation des récepteurs 5-HT2C incluent : des agonistes inverses, des modulateurs allostériques, les ligands d'homo/hétérodimères, des modulateurs d'interaction avec les « partenaires protéiques postsynaptiques », des agonistes mélatoninergiques/antagonistes 5-HT2C doubles et des antagonistes combinés 5-HT2C/α2-adrénergiques. Très curieusement, il semblerait que la stimulation de populations particulières de récepteurs est efficace dans certains modèles comportementaux d'activité antidépressive, et favorise la neurogénèse dans l'hippocampe. Cet article explique comment ces actions ostensiblement paradoxales des antagonistes et agonistes peuvent être réconciliées et discute des stratégies à la fois établies et innovantes pour l'exploitation des récepteurs 5-HT2C dans la prise en charge des états dépressifs et anxieux.