How to drive imine–enamine tautomerism of pyronic derivatives of biological interest – A theoretical and experimental study of substituent and solvent effects

An investigation of the tautomerism of five series of aminated pyronic compounds of pharmacological interest was carried out using NMR experiments and standard quantum mechanical B3LYP/6-311+G** calculations. The obtained results indicate that among four possible tautomers, imine and enamine forms are the two predominating ones in the gas phase as well as in solution. Depending on the nature of the substituting group, the enamine or the imine form is the most stable tautomer, the calculations being in agreement with experiment. The calculated equilibrium constants in the gas phase and in solution show that the enamine form is stabilized by polar solvents, in all cases. NBO analysis explains well the predominance of a form over another one when changing a substituting group. We give indications on how to favour the imine form which is preferred for synthesis purposes.

RésuméL’étude de la tautomérie dans cinq séries d’hétérocycles de composés pyroniques d’intérêt pharmacologique, a été effectuée en utilisant la RMN et des calculs de chimie quantique standard de type B3LYP/6-311+G**. Les résultats obtenus indiquent que parmi les quatre formes tautomères possibles, les formes imine et énamine sont prédominantes en phase gazeuse et en solution. Selon la nature du substituant, la forme imine ou énamine est la plus stable, les calculs étant en bon accord avec l’expérience. Le calcul théorique des constantes d’équilibre en phase gazeuse et en solution montre que la forme énamine est stabilisée par les solvants polaires, dans tous les cas. L’analyse natural bond orbital (NBO) explique bien la prédominance d’une forme ou d’une autre selon la nature du substituant. Nous indiquons comment favoriser la forme imine qui est préférée pour la synthèse.