Platinum anticancer drugs. From serendipity to rational design

La découverte du cis-platine est tout à fait liée au hasard, à la serendipity selon la terminologie anglo-saxonne. Elle est, en effet, le résultat d'une expérience simple réalisée par un biophysicien curieux du nom de Barnett Rosenberg : faire passer un courant électrique, grâce à des électrodes de platine, dans une culture d'Escherichia coli. Les bactéries ne se divisaient plus mais changeaient de morphologie. La suite des études devait montrer que cela était dû au sel de platine formé dans le milieu de culture, puis que ce même sel possédait des propriétés antitumorales. Ainsi naquis le cis-platine qui se révéla d'une extraordinaire efficacité pour le traitement de cancers testiculaires et fut approuvé en 1978 par la FDA et mis sur le marché par Bristol-Myers-Squibb sous le nom de Platinol®. Par la suite, des recherches plus rationnelles vont aboutir à la mise sur le marché de deux autres dérivés du platine, le carboplatine sous le nom de Paraplatin® et l'oxaliplatine sous le nom d'Eloxatine®, ce dernier étant le premier sel de platine actif sur le cancer colorectal métastatique en association avec le fluorouracil et l'acide folinique. Deux autres composés recevront leur AMM, l'un au Japon, le nédaplatine sous le nom d'Aqupla®, l'autre en Chine, le lobaplatine. Les récentes recherches rationnelles se proposent, d'une part, de court-circuiter les problèmes de résistance, d'autre part, trouver un dérivé actif par voie orale. C'est ainsi que pour contourner les problèmes de résistance est né le picoplatine, un composé où chimiquement l'une des amines liée au platine a fait place à une méthylpyridine beaucoup plus volumineuse de sorte que la molécule ait le temps de se lier à l'ADN avant toute interaction avec les thiols endogènes. Pour ce qui est d'un composé actif par voie orale, le satraplatine plus lipophile que les précédents composés, est actuellement le meilleur candidat. Les essais cliniques sont en cours dans les deux cas. De façon parallèle d'autres recherches en cours ont pour objet de développer des formes galéniques nouvelles, liposomes et polymères. Ainsi le platine encapsulé dans les liposomes, le lipoplatine fait actuellement l'objet d'un essai clinique randomisé de phase III chez des patients atteints de cancer du poumon à petites cellules tandis que le platine lié à des polymères comme le Prolindac™, est à l'étude dans plus de huit centres européens pour le traitement de cancers de l'ovaire résistants.