Génétique et HDL : anomalies rares héréditaires

RésuméLa concentration plasmatique de HDL Cholestérol (HDL-C) est un paramètre quantitatif qui résulte de l’interaction complexe entre des facteurs environnementaux et génétiques. Des études familiales ainsi qu’à partir de jumeaux suggèrent que 50 à 70% de la variabilité des concentrations observées chez l’homme auraient un déterminisme génétique. Notre connaissance des gènes impliqués dans le métabolisme du HDL-C a largement bénéficié de l’étude de formes rares d’hypoHDLémies ou d’hyperHDLémies. À ce jour, trois gènes dont les mutations sont responsables de formes monogéniques d’hypoHDLémie ont été identifiés : apoa1, LCAT et ABCA1. L’étiologie moléculaire la plus fréquemment retrouvée dans ces hypoHDLémies, notamment dans les formes sévères (concentration de HDL-C < 0,1 g/l), est représentée par des mutations de type perte de fonction du gène ABCA1. Dans ces cas, la symptomatologie est très variable allant d’une hypoHDLémie isolée à un tableau neurologique sévère de type pseudosyringomyélique, en passant par la très rare maladie de Tangier. Pour ce qui est des hyperHDLémies, parmi les facteurs génétiques impliqués à ce jour dans la variation de la concentration de HDL-C, seules des mutations du gène codant la CETP en constituent une cause clairement établie. Sur le plan du risque cardiovasculaire, les conséquences des anomalies moléculaires identifiées chez ces patients sont extrêmement variables tant pour les hypo- que pour les hyperHDLémies. Enfin, l’existence de nombreuses hypo- ou hyperHDLémies d’étiologie moléculaire encore inconnue laisse envisager que d’autre(s) acteur(s) de ce métabolisme reste(nt) à identifier.

SummaryCirculating levels of HDL-Cholesterol (HDL-C) represent a quantitative trait that results from a complex interplay between environmental and genetic factors. Family as well as twin studies suggest that 50–70% of the variability in HDL-C observed in human population is genetically determined. Our knowledge of genes involved in the metabolism of HDL-C has greatly benefited from the study of rare forms of hypo- and hyper-alphalipoproteinaemias. To date, three genes have been identified as central elements in the expression of monogenic forms of hypo-alphalipoproteinaemia : apoA1, ABCA1 and LCAT. The molecular aetiology most frequently implicated in these hypoalphalipoproteinaemias, especially in severe forms (HDL-C < 0.1 g/L), is represented by loss of function mutations in the ABCA1 gene. In these cases, the symptomatology is highly variable, ranging from isolated hypo-alphalipoproteinaemia, to severe neurological phenotype such as pseudosyringomyelia, to very rare Tangier disease. As concerns hyperalphalipoproteinaemias, CETP mutations are the only molecular defects which are clearly implicated among the genetic factors involved so far in the variation of HDL-C. Regarding cardiovascular risk, the impact of mutations identified in these patients is highly variable for both hypo-and for hyper-alphalipoproteinaemia. Finally, the large number of hypo- or hyper-alphalipoproteinaemic patients with unknown molecular aetiology suggests that other (s) key gene (s) involved in HDL metabolism remain to be identified.