Nouvelle formulation pédiatrique du bosentan chez l’enfant avec hypertension artérielle pulmonaire : l’étude pharmacocinétique FUTURE-1

RésuméL’étude FUTURE 1 a été conçue pour évaluer le profil pharmacocinétique d’une nouvelle formulation pédiatrique du bosentan chez des enfants avec hypertension artérielle pulmonaire (HTAP). Trente six enfants avec HTAP ont été inclus dans une étude multicentrique, prospective, non contrôlée en ouvert et traités 4 semaines par bosentan à 2 mg/kg 2 fois par jour puis 8 semaines avec 4 mg/kg 2 fois par jour. Des échantillons sanguins ont été prélevés pour les études de pharmacocinétique. L’efficacité a été évaluée par le suivi des modifications de la classe fonctionnelle NYHA et l’impression clinique globale des parents et du médecin. Le ratio des moyennes géométriques de l’aire sous la courbe ASCt entre les enfants et les adultes d’une cohorte historique était de 0,54 (intervalle de confiance 90 % : 0,37-0,78) signifiant que l’exposition des enfants au bosentan est d’environ la moitié de celle des adultes. Le profil de concentration de bosentan après administration de 2 et de 4 mg/kg × 2 par jour était comparable suggérant qu’un plateau d’exposition est atteint pour une dose de 2 mg/ kg. Une amélioration de la classe fonctionnelle et de l’impression clinique globale était notée principalement pour les patients sans bosentan avant l’étude alors que les rares aggravations ont été notées pour ceux déjà sous bosentan avant le début de l’étude. L’étude FUTURE-1 et des études préalables suggèrent un rapport bénéfice-risque favorable pour des posologies de 2mg/kg/ × 2 par jour, qui est la posologie à préconiser pour les enfants souffrant d’HTAP. La nouvelle formulation pédiatrique est bien tolérée chez l’enfant avec une forme galénique adaptée qui devrait en favoriser l’observance.

SummaryFUTURE-1 study was designed to evaluate pharmacokinetic profile of newly developed paediatric formulation in paediatric patients with pulmonary arterial hypertension (PAH). Thirty-six paediatric PAH patients were enrolled in this multicentre, prospective, open-label, non-controlled study and treated for 4 weeks with bosentan 2 mg/kg b.i.d. and then for 8 weeks with 4 mg/kg b.i.d. Blood samples were taken for pharmacokinetic purposes. Exploratory efficacy measurements included WHO functional class and parent's and clinician's Global Clinical Impression scales. The ratio of the geometric means for the area under the plasma concentration-time curve between paediatric and adult patients was 0.54 (90% CL : 0.37, 0.78), indicating that exposure to bosentan in children in the current study was half the exposure found in adult patients. Plasma concentration-time profiles of bosentan following doses of 2 and 4 mg/kg were similar, suggesting that an exposure plateau was reached at a dose of 2 mg/kg. Improvements in WHO functional class and the Global Clinical Impression scales occurred mainly in bosentan-naive patients whereas the rare worsenings occurred in patients already on bosentan prior to study initiation. FUTURE-1 study and past studies suggest a favourable benefit-risk profile for bosentan at 2 mg/kg b.i.d., this dose is recommended for children with PAH. The new paediatric formulation was well tolerated.