Differential effects of GLP-1 receptor agonists on components of dysglycaemia in individuals with type 2 diabetes mellitus

Metabolic consequences of glucagon-like peptide-1 receptor agonists (GLP-1 RAs) are the result of enhanced glucose-stimulated insulin secretion, inhibition of glucagon release, delayed gastric emptying and increased satiety. These attributes make GLP-1 agonists a treatment option in type 2 diabetes mellitus (T2DM). To optimise treatment choice, a detailed understanding of the effects of GLP-1 RAs on glucose homeostasis in individuals with T2DM is necessary. Although the various GLP-1 RAs share the same basic mechanisms of action, differences in pharmacokinetic/pharmacodynamic characteristics translate into differential effects on parameters of glycaemia. Head-to-head comparisons between long-acting non-prandial (liraglutide once daily and exenatide once weekly) and shorter-acting prandial (exenatide twice daily and lixisenatide once daily prandial) GLP-1 RAs confirm their differential effects on fasting plasma glucose (FPG) and post-prandial glucose (PPG). Liraglutide once daily and exenatide once weekly demonstrate greater reductions in FPG but lesser impacts on PPG excursions plasma than exenatide twice daily. Prandial GLP-1 RAs have a profound effect on post-prandial glycaemia, mediated by delaying gastric emptying, which is not subject to the tachyphylaxis occurring due to the sustained elevated plasma GLP-1 concentrations after treatment with long-acting GLP-1 RAs. Lixisenatide once-daily prandial, in contrast to liraglutide, strongly suppresses post-prandial glucagon secretion, further contributing to the more pronounced PPG-lowering effect found with lixisenatide. Evidence suggests that the GLP-1 RAs that predominantly target the prandial glucose excursions, such as exenatide twice daily and lixisenatide once-daily prandial, are therefore best used as combination therapy with basal insulin and will form an important new treatment option for individuals with T2DM.

RésuméLes conséquences métaboliques des analogues du GLP-1 (agonistes des récepteurs du GLP-1 ou ARs du GLP-1) proviennent d’une augmentation de la stimulation de la sécrétion insulinique, d’une inhibition de la production de glucagon, d’un ralentissement de la vidange gastrique et d’une augmentation de la sensation de satiété. Toutes ces propriétés font des ARs du GLP-1 une option thérapeutique dans le diabète de type 2 (DT2). Pour optimiser le choix thérapeutique, il est nécessaire d’avoir une compréhension détaillée des effets des ARs du GLP-1 sur l’homéostasie glucidique chez les individus ayant un DT2. Bien que fondés sur un mécanisme d’action commun, les ARs du GLP-1 diffèrent dans leur pharmacocinétique et leur pharmacodynamie, ce qui se traduit par une différence d’effets sur les paramètres glycémiques. Les études comparatives entre agonistes à durée d’action prolongée et basale (liraglutide une fois par jour et exénatide une fois par semaine) et agonistes à durée d’action courte et prandiale (exénatide biquotidienne et lixisénatide une fois par jour) confirment qu’ils n’exercent pas des effets identiques sur la glycémie à jeun et post-prandiale. Le liraglutide une fois par jour et l’exénatide retard injecté une fois par semaine sont plus efficaces sur la glycémie à jeun que sur la glycémie post-prandiale quand ils sont comparés à l’exénatide administré 2 fois par jour. Les agonistes à effet prandial ont un effet marqué sur les glycémies qui suivent les repas. Cet effet, qui est médié par le ralentissement de la vidange gastrique, n’est pas sujet à la survenue de l’effet de tachyphylaxie provoqué par la présence d’une élévation chronique des concentrations plasmatiques du GLP-1 après un traitement par des analogues du GLP-1 à action prolongée. Par rapport au liraglutide, le lixisénatide une fois par jour exerce un effet inhibiteur plus puissant sur la sécrétion post-prandiale du glucagon, ce qui lui permet d’exercer une action plus spécifique sur les glycémies post-prandiales. Tous ces faits suggèrent que les agonistes des récepteurs du GLP-1 à action prandiale, comme l’exénatide 2 fois par jour ou le lixisénatide une fois par jour, constituent une nouvelle option thérapeutique quand ils sont utilisés en combinaison avec l’insulinothérapie dans le DT2.