Diabetes and hypoglycaemia in young children and mutations in the Kir6.2 subunit of the potassium channel: Therapeutic consequences

SummaryATP-sensitive potassium channels (KATP) couple cell metabolism to electrical activity by regulating potassium movement across the membrane. These channels are octameric complex with two kind of subunits: four regulatory sulfonylurea receptor (SUR) embracing four poreforming inwardly rectifying potassium channel (Kir). Several isoforms exist for each type of subunits: SUR1 is found in the pancreatic β-cell and neurons, whereas SUR2A is in heart cells and SUR2B in smooth muscle; Kir6.2 is in the majority of tissues as pancreatic β-cells, brain, heart and skeletal muscle, and Kir6.1 can be found in smooth vascular muscle and astrocytes. The KATP channels play multiple physiological roles in the glucose metabolism regulation, especially in β-cells where it regulates insulin secretion, in response to an increase in ATP concentration. They also seem to be critical metabolic sensors in protection against metabolic stress as hypo or hyperglycemia, hypoxia, ischemia. Persistent hyperinsulinemic hypoglycaemia (HI) of infancy is a heterogeneous disorder which may be divided into two histopathological forms (diffuse and focal lesions). Different inactivating mutations have been implicated in both forms: the permanent inactivation of the KATP channels provokes inappropriate insulin secretion, despite low ATP. Diazoxide, used efficiently in certain cases of HI, opens the KATP channels and therefore overpass the mutation effect on the insulin secretion. Conversely, several studies reported sequencing of KCNJ11, coding for Kir6.2, in patients with permanent neonatal diabetes mellitus and found different mutations in 30 to 50% of the cases. More than 28 heterozygous activating mutations have now been identified, the most frequent mutation being in the aminoacid R201. These mutations result in reduced ATP-sensitivity of the KATP channels compared with the wild-types and the level of channel block is responsible for different clinical features: the “mild” form confers isolated permanent neonatal diabetes whereas the severe form combines diabetes and neurological symptoms such as epilepsy, deve-lopmental delay, muscle weakness and mild dimorphic features. Sulfonylureas close KATP channels by binding with high affinity to SUR suggesting they could replace insulin in these patients. Subsequently, more than 50 patients have been reported as successfully and safely switched from subcutaneous insulin injections to oral sulfonylurea therapy, with an improvement in their glycated hemoglobin. We therefore designed a protocol to transfer and evaluate children who have insulin treated neonatal diabetes due to KCNJ11 mutation, from insulin to sulfonylurea. The transfer from insulin injections to oral glibenclamide therapy seems highly effective for most patients and safe. This shows how the molecular understan-ding of some monogenic form of diabetes may lead to an unexpected change of the treatment in children. This is a spectacular example by which a pharmacogenomic approach improves the quality of life of our young diabetic patients in a tremendous way.

RésuméDiabète et hypoglycémie néonatales et mutations de la sous-unité Kir6.2 du canal potassique: conséquences thérapeutiquesLes canaux potassiques ATP-dépendants (KATP) couplent le métabolisme cellulaire à l'activité électrique membranaire par l'intermédiaire de la régulation des flux potassiques transmembranaires. Ces canaux sont des octamères formés de 2 types de sous-unités: 4 sous-unités régulatrices SUR (sulfonylurea receptor) entourant les 4 sous-unités Kir (inwardly rectifying potassium) formant le centre du canal. Il existe plusieurs isoformes de chaque type de sous-unités: SUR1 se trouve dans les cellules bêta du pancréas et les cellules nerveuses, SUR2A dans les cardiomyocytes et SUR2B dans les cellules musculaires lisses; l'isoforme Kir6.2 est la plus répandue et se trouve au niveau des cellules bêta du pancréas, du cerveau, du coeur et des cellules musculaires striées; Kir6.1 est présent dans les cellules musculaires lisses vasculaires et les astrocytes. Les canaux KATPont des rôles multiples variables en fonction de leur composition, et interviennent en particulier dans la régulation de l'insulinosécrétion en réponse aux variations du taux d'ATP dans la cellule bêta du pancréas. Ils semblent aussi avoir un rôle majeur dans la protection cellulaire face à des situations de stress métabolique (hypo ou hyperglycémie, hypoxie, ischémie, épilepsie). L'hyperinsulinisme congénital est une pathologie hétérogène répartie en 2 formes histopathologiques différentes, focale ou diffuse. Différentes mutations inactivatrices des canaux ATP (sous-unités SUR ou Kir) ont été identifiées dans les deux cas et sont responsables d'une sécrétion inadaptée d'insuline, quelle que soit la concentration intracellulaire d'ATP. Le diazoxide, efficace dans certains hyperinsulinismes, permet la réouverture du canal potassique muté et une sécrétion appropriée d'insuline. Par analogie, plusieurs études ont séquencé le gène KCNJ11, qui code pour la sous-unité Kir6.2, chez des patients atteints de diabète néonatal permanent et ont pu ainsi identifier la présence de mutations activatrices hétérozygotes dans 30 à 50 % des cas. Plus de 28 mutations sont actuellement identifiées, la localisation la plus fréquente étant au niveau de l'acide aminé R201. La présence de ces mutations activatrices diminue la sensibilité du canal à l'ATP, le degré de cette insensibilité déterminant la gravité de la symptomatologie clinique: la forme dite “modérée” correspond à un diabète néonatal isolé tandis que la forme sévère y associe des anomalies neurologiques à type d'épilepsie, retard de développement, hypotonie et dysmorphie. Les sulfamides hypoglycémiants ferment le canal ATPdépendant en se fixant sur la sous-unité SUR, pouvant ainsi potentiellement surpasser l'effet pathogène de la mutation. Ainsi, plus de 50 patients ont été rapportés qui ont pu substituer leur traitement par insuline sous-cutanée par des sulfamides per os, avec une très bonne tolérance et une amélioration significative de leur équilibre glycémique. Nous avons donc élaboré un protocole thérapeutique afin de pouvoir traiter et évaluer les enfants avec diabète néonatal permanent secondaire à une mutation activatrice de Kir6.2 par du glibenclamide per os. Cette pathologie est un magnifique exemple des conséquences thérapeutiques immédiates d'une avancée dans la compréhension physiopathologique et moléculaire d'une maladie, qui permet une amélioration extraordinaire de la qualité de vie de ces enfants en passant d'un traitement sous-cutané à un traitement per os.