Effect of metformin on survival rate in experimental sepsis

SummaryAimBecause “metformin-associated lactic acidosis” refers to metformin and concurrent pathologies as co-precipitating factors, the respective impact in the outcome of metformin therapy, metformin accumulation, and general diseases should be determined. We therefore constructed a model of sepsis in mice treated with metformin at a dose corresponding to clinical practice, or to accumulation.Methods460 mice were separated in 3 groups: no metformin therapy, a 7-day metformin therapy at 50 mg.kg−1.day−1 (MET50) or 500 mg.kg−1.day1 (MET500). Blood was drawn on day 7 in 40 met-formin-treated animals for determining metformin concentrations. The 420 other mice were divided in 14 subgroups according to the amount of an intra-peritoneal inoculum of E. coli ranging from 5.103 to 1010 CFU/ml in order to construct a lethal dose curve. The survival rate was assessed at 7,13, 24, 36,60 and 120 hours thereafter.ResultsPlasma metformin concentrations were 0.26 ± 0.13 mg/l in MET50, and 4.63 ± 1.92 mg/l in MET500. The comparative analysis of the survival rates at 120 hours showed no difference of mortality, always occurring for an inoculum amount > 108 CFU/ml. Comparing the survival rates from time 0 to 120 hours using Kaplan-Meyer curves and the Logrank test, there was no difference between the different groups.ConclusionMetformin, even at a dose mimicking accumulation, does not aggravate the mortality rate in this model of sepsis. Consequently, metformin can not be considered as toxic in such a condition.

RésuméEffet de la metformine sur la survie dans un modèle expèrimental de sepsisObjectifParce que la dénomination «acidose lactique associée à la metformine» implique la metformine autant que des pathologies associées dans les facteurs précipitants, la part respective dans le pronostic du traitement par metformine, de I'accumulation de metformine, et des affections générates doit être déterminée. Nous avons ainsi construit un modèle de sepsis chez la souris traitée par metformine à une dose correspondant soit à la clinique, soit à une accumulation.Méthodes460 souris ont été réparties en 3 groupes: pas de traitement, un traitement par metformine de 7 jours à la dose de 50 mg.kg−1 .jour−1 (MET50) ou de 500 mg.kg−1 .jour−1 (MET500). Du sang a été prélevé au septième jour chez 40 animaux traités pour mesurer la metforminémie. Les 420 autres animaux ont été divisés en 14 sous-groupes en fonction du taux d'un inoculum intra-péritonéal de E. coli variant de 5.103 to 1010 CFU/ml afin de construire une courbe dose-léthale. Le taux de survie a été apprécié à 7,13, 24, 36, 60 et 120 heures après cette injection.RésultatsLes metforminémies étaient à 0,26±0,13 mg/l pour MET50, et 4,63 ± 1,92 mg/l pour MET500. L'analyse comparative du taux de survie à 120 heures n'a pas montré de différence de mortalité, survenant dans chaque groupe pour un taux d'inoculum > 108 CFU/ml. La comparaison des taux de survie des temps 0 à 120 heures avec les courbes de Kaplan-Meyer et le test de Logrank n'a pas fait apparaître de différence entre les différents groupes.ConclusionLa metformine, même à une dose simulant une accumulation, n'aggrave pas la mortalité dans ce modèle de sepsis. En conséquence, la metformine ne peut pas être considérée comme toxique dans une telle situation.