Minor contribution of SMAD7 and KLF10 variants to genetic susceptibility of type 2 diabetes

BackgroundTransgenic mice over-expressing SMAD7 in pancreatic beta-cells develop type 2 diabetes (T2D). The expression of SMAD7 is affected by KLF11, which contains gene variants that have previously been shown to be involved in genetic susceptibility to T2D, and by the highly homologous KLF10. This study aims to assess the genetic contribution of SMAD7 and KLF10 gene variants to T2D susceptibility in the French population.MethodsWe screened both genes to identify rare and frequent variants by direct sequencing and then genotyped these variants. Six frequent variants of SMAD7 and six of KLF10 were analyzed in 349 T2D patients and 349 normoglycaemic adult subjects. Variants with statistically significant differences in allele and/or genotype distribution were further analyzed in a population sample of 1.712 T2D patients and 1.072 normoglycaemic subjects.ResultsTwo variants showed a significant association under a recessive model: The intronic SMAD7 IVS2 –21 had an odds ratio of 0.62 (P = 0.007, 95% CI = 0.44–0.88; P = 0.034 when adjusting for age, sex and BMI by logistic regression), and the KLF10 3′UTR +1002 variant had an Odds Ratio of 0.81 (P = 0.009, 95% CI = 0.69–0.95; P = 0.042 when adjusting for age, sex and BMI).ConclusionAlthough the observed association of SMAD7 and KLF10 gene variants with T2D is modest, they may weakly contribute to a particular genetic background that increases the susceptibility to development of T2D.

RésuméContexteDes souris transgéniques surexprimant SMAD7 dans les cellules β-pancréatiques développent un diabète de type 2 (DT2). L'expression de SMAD7 est régulée par les facteurs de transcription KLF11 et son plus proche homologue KLF10. Nous avons précédemment montré que KLF11 était impliqué dans la susceptibilité génétique au DT2. Dans cette étude, nous analysons la contribution génétique des variants des gènes SMAD7 et KLF10 à la susceptibilité au DT2 dans la population française.MéthodesUne recherche des variants rares et fréquents des deux gènes a été effectuée par séquençage direct. Les variants fréquents, six SNPs de SMAD7 et six SNPs de KLF10, ont été génotypés chez 349 patients diabétiques et 349 individus adultes normoglycémiques. Les variants montrant des différences de distribution allélique et/ou génotypique ont été analysés dans une deuxième population qui incluait 1712 patients atteints de DT2 et 1072 individus normoglycémiques.RésultatsUne association significative entre le DT2 et les deux variants a été mise en évidence selon un modèle récessif, avec, pour le variant intronique SMAD7 IVS2 –21, un rapport de cote (Odds-ratio) de 0,62 (P = 0,007, IC à 95 % = 0,44–0,88 ; P = 0,034 après ajustement sur l'âge, le sexe et l'IMC par régression logistique), et pour le variant KLF10 3′UTR +1002, un Odds-ratio de 0,81 (P = 0,009, IC à 95 % = 0,69–0,95 ; P = 0,042 après ajustement sur l'âge, le sexe et l'IMC).ConclusionBien que l'association observée entre le DT2 et les variants SMAD7 et KLF10 soit modeste, ces variants pourraient contribuer à la susceptibilité au DT2 en interagissant avec d'autres facteurs de risque génétique.