Anwendung der Platinspeziation zum Nachweis einer Aktivierung oder Inhibierung von Pt enthaltenden Krebsmedikamenten

ZusammenfassungDieser Artikel gibt einen Überblick über die Platinspeziation im Hinblick auf Pt-haltige Medikamente, die zur Krebstherapie eingesetzt werden. Zunächst werden die verfügbaren Medikamente auf Platin-Basis vorgestellt und ihr vermuteter Reaktionsmechanismus wird beschrieben. Inzwischen ist allgemein akzeptiert, dass diese Pt-Komplexe ihre therapeutische Wirkung durch koordinative Bindung an die DNA entfalten, was zur Biegung der DNA-Struktur und zur Inhibierung der DNA-Polymerasereaktion führt. Dosislimitierende Nebenwirkungen, wie z. B. Nephrotoxizität und Resistenz gegenüber einigen dieser Pt-Verbindungen, stellen jedoch immer immer noch ein erhebliches Problem dar. Die Platinspeziation rückte immer mehr in das Zentrum des Interesses, als bekannt wurde, dass (1) die aktiven Wirkstoffen nicht die ursprünglich verabreichten Medikamente selbst, sondern deren Hydrolyseprodukte sind und dass (2) die gleichzeitige Bildung inaktiver Pt-Proteinkomplexe, die die Wirksamkeit der antitumoralen Pt-Medikamente zusätzlich reduzieren, mit der Bildung der zytotoxischen Pt-DNA-Läsionen konkurrieren. Es wurden auf Chromatographie oder Kapillarelektrophorese beruhende Methoden der Speziationsanalyse eingesetzt und jeweils in Kombination mit Massenspektrometrie (MS) mit induktiv gekoppeltem Plasma (ICP) oder mit Elektrospray-Ionisation-(ESI-)Massenspektrometrie angewendet.Im Artikel werden diese Pt-Speziationsexperimente beschrieben, die mit Untersuchungen zur Hydrolysekinetik in wässriger Lösung ihren Anfang nahmen. Auf diese Experimente folgten Speziationsuntersuchungen in Modelllösungen, die Proteine oder schwefelhaltige Liganden enthielten, welche ebenfalls für die Deaktivierung des Pt-Wirkstoffs in vivo verantwortlich sein könnten. Die Experimente führten zu einem besseren Verständnis der metabolischen Form, in der der Metallkomplex in die Tumorzellen gelangt. Außerdem wurde mit ihnen geklärt, ob der metabolisierte Komplex zu diesem Zeitpunkt schon inaktiviert ist und, wenn ja, auf welche Weise. Beispielsweise wurde die Kinetik der Reaktion von Cisplatin (cis-[Diammindichloroplatin(II)]) mit Albumin, Transferrin, Myoglobin, Ubiquitin und Metallothionein untersucht und die Reaktionsprodukte wurden speziiert.Darüber hinaus führten verschiedene Forschungsgruppen Pt-Speziationsuntersuchungen im Serum behandelter Krebspatienten durch, die im Abschnitt „Untersuchungen in Serum oder Plasma” dargestellt sind.Der Abschnitt „Untersuchungen im Urin behandelter Krebspatienten” befasst sich mit Speziationsexperimenten an denjenigen Metaboliten der Pt-Komplexe, die vom Organismus ausgeschieden werden. Auf diese Weise könnte sich eine Beurteilung des in-vivo-Metabolismus Pt-haltiger Medikamente durchführen lassen. Schließlich werden im letzten Abschnitt des Artikels analytische Techniken beschrieben, die für die Entwicklung neuer metallhaltiger Krebsmedikamente erforderlich sind.