Déterminisme des pathologies auto-immunes : facteurs génétiques et environnementaux

RésuméL’étude du déterminisme des maladies auto-immunes (MAI), dont la génétique fait partie, a connu des avancées spectaculaires lors des dix dernières années, permettant une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques qui sous-tendent l’apparition du phénotype maladie. Les études d’association génétique ont permis l’identification de voies physiopathologiques essentielles à l’émergence du phénotype auto-immun. Parmi ces voies, on notera la modulation de la signalisation cellulaire T et B (PTPN22, BANK1, BLK), la modification des mécanismes de co-stimulation (ITGAM, CTLA4, CD226, OX40L, CD40), la voie NF-κB (TNFAIP3, c-REL, CD40) et la voie IFN de type 1 (IRF5, STAT4). De cette première vague de résultats, on retiendra plusieurs informations : (i) les MAI partagent un fond génétique commun ; (ii) conséquence directe de la nature multifactorielle des MAI, le poids de chaque allèle de susceptibilité est relativement modeste ; (iii) à ce jour, le rôle fonctionnel de ces allèles à risque n’a été élucidé que pour très peu d’entre eux. Enfin, le déterminisme des maladies complexes résulte de la conjonction d’un fond de susceptibilité génétique et de l’exposition des facteurs environnementaux. L’étude du déterminisme de ces pathologies multifactorielles devra obligatoirement inclure la variable « environnement » afin d’évaluer non seulement la part de la composante environnementale, mais aussi les probables interactions gène-environnement.

Regarding the field of genetics of autoimmune diseases (AID), we are currently in a period of rapid data production. However, several themes are rising from the first wave of results. Genetic studies led to the identification of several pathways such as the modulation of intracellular signaling of T and B cells (PTPN22, BANK1, BLK), co-stimulation (ITGAM, CTLA4, CD226, OX40L, CD40), the NF-κB pathway (TNFAIP3, c-REL, CD40) and the type 1 IFN (IRF5, STAT4). Several themes are rising from the first wave of results. First, some genetic variants clearly predispose to multiple autoimmune diseases, thus providing evidence for an autoimmune shared genetic background. Second, multiple genes are involved in the AID predisposition and typically, the genetic associations are quite modest. Third, with a small number of exceptions, the causative genetic variations have not been definitively identified. If these results have substantially advanced our understanding of the AID pathogenesis, to better improve our understanding of this complex disease, both gene-gene and gene-environment studies are mandatory.