From genotype to phenotype: Clinical variability in Lesch-Nyhan disease. The role of epigenetics

Lesch-Nyhan disease is a rare genetic disease characterized by a deficiency in the function of the enzyme hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase (HGPRT). Patients affected by this disease experience hyperuricemia, motor disorders, mental retardation and, in the most severe cases, self-mutilation. Its clinical manifestations depend on the enzymatic activity of HGPRT, which is classically linked to the type of alteration in the HGPRT gene. More than 400 mutations of this gene have been found. At present, one of the controversial aspects of the disease is the relationship between the genotype and phenotype; cases have been described lacking a mutation, such as the patient presented in this article, as well as families who despite sharing the same genetic defect show disorders with differing severity. Epigenetic processes, which modify the genetic expression without changing the sequence of the deoxyribonucleic acid (DNA), could explain the clinical variability observed in this disease.

ResumenLa enfermedad de Lesch-Nyhan es una enfermedad genética considerada dentro de las enfermedades raras, caracterizada por un déficit en la función de la enzima hipoxantina-guanina fosforribosil transferasa (HPRT). Los pacientes afectados presentan hiperuricemia, trastornos motores, retraso mental y, en los casos más graves, automutilaciones. Las manifestaciones clínicas dependen de la actividad enzimática de la HPRT, que clásicamente se vincula al tipo de alteración en el gen HPRT, habiéndose encontrado más de 400 mutaciones. En la actualidad uno de los aspectos controvertidos de la enfermedad es la relación existente entre el genotipo y el fenotipo, habiéndose descrito casos en ausencia de mutación (como el paciente que presentamos), así como familias que, a pesar de compartir un mismo defecto genético, muestran afectaciones con distinta gravedad. Los procesos epigenéticos, que modifican la expresión genética sin alterar la secuencia del ácido desoxirribonucleico (ADN), podrían explicar la variabilidad clínica observada en esta enfermedad.