Spermiogenèse : l’acétylation des histones déclenche la reprogrammation du génome mâle

RésuméAu cours de la maturation post-méiotique des cellules germinales mâles, le génome est complètement réorganisé. Lors de ce processus, les histones subissent une hyperacétylation globale puis sont enlevées et progressivement remplacées par les protéines de transition (TP), puis par les protamines. Ces dernières s’associent à l’ADN et le compactent dans le spermatozoïde mature. Bien que cette compaction post-méiotique du génome mâle soit un processus biologique fondamental et très conservé, qui de plus est un prérequis nécessaire à la transmission du génome mâle à la génération suivante, ses bases moléculaires demeurent inconnues. Nous avons identifié plusieurs facteurs clés impliqués dans ce processus, et leur caractérisation fonctionnelle nous a permis de proposer le premier modèle décrivant les mécanismes moléculaires impliqués dans la reprogrammation post-méiotique du génome mâle. L’un de ces facteurs, Bromodomain Testis Specific (BRDT), a retenu notre attention car il possède la capacité unique de compacter la chromatine acétylée. De manière intéressante, nous avons identifié une mutation chez l’homme qui, à l’état homozygote, est associée à une infertilité masculine et qui, d’après nos données structurales et fonctionnelles, altère la fonction de la protéine. Ainsi, la combinaison d’approches génétiques, moléculaires et structurales nous permet d’aborder de manière intégrée la compréhension des mécanismes moléculaires régulant la compaction post-méiotique du génome mâle au cours de la spermiogenèse.

During their post-meiotic maturation, male germ cells undergo an extensive reorganization of their genome, during which histones become globally hyperacetylated, are then removed and progressively replaced by transition proteins and finally by protamines. The latter are known to tightly associate with DNA in the mature sperm cell. Although this is a highly conserved and fundamental biological process, which is a necessary prerequisite for the transmission of the male genome to the next generation, its molecular basis remains mostly unknown. We have identified several key factors involved in this process, and their detailed functional study has enabled us to propose the first model describing molecular mechanisms involved in post-meiotic male genome reprogramming. One of them, Bromodomain Testis Specific (BRDT), has been the focus of particular attention since it possesses the unique ability to specifically induce a dramatic compaction of acetylated chromatin. Interestingly, a mutation was found homozygous in infertile men which, according to our structural and functional studies, disrupts the function of the protein. A combination of molecular structural and genetic approaches has led to a comprehensive understanding of new major actors involved in the male genome reprogramming and transmission.