Multivariate statistical process control in product quality review assessment - A case study

SummaryAccording to the Food and Drug Administration and the European Good Manufacturing Practices (GMP) guidelines, Annual Product Review (APR) is a mandatory requirement in GMP. It consists of evaluating a large collection of qualitative or quantitative data in order to verify the consistency of an existing process. According to the Code of Federal Regulation Part 11 (21 CFR 211.180), all finished products should be reviewed annually for the quality standards to determine the need of any change in specification or manufacturing of drug products. Conventional Statistical Process Control (SPC) evaluates the pharmaceutical production process by examining only the effect of a single factor at the time using a Shewhart's chart. It neglects to take into account the interaction between the variables. In order to overcome this issue, Multivariate Statistical Process Control (MSPC) can be used. Our case study concerns an APR assessment, where 164 historical batches containing six active ingredients, manufactured in Morocco, were collected during one year. Each batch has been checked by assaying the six active ingredients by High Performance Liquid Chromatography according to European Pharmacopoeia monographs. The data matrix was evaluated both by SPC and MSPC. The SPC indicated that all batches are under control, while the MSPC, based on Principal Component Analysis (PCA), for the data being either autoscaled or robust scaled, showed four and seven batches, respectively, out of the Hotelling T2 95% ellipse. Also, an improvement of the capability of the process is observed without the most extreme batches. The MSPC can be used for monitoring subtle changes in the manufacturing process during an APR assessment.

RésuméSelon la FDA et les bonnes pratiques de fabrication européennes (BPF), la revue annuelle produit (RAP) est une exigence réglementaire. Elle consiste à évaluer des données qualitatives ou quantitatives dont l'objectif de vérifier la fiabilité d'un procédé de fabrication existant. Selon le Code de la régulation fédérale partie 11(21 CFR211.180), la qualité des produits finis doit être documentée annuellement afin de déceler si un changement dans les spécifications ou la fabrication du médicament est préconisée. La maîtrise statistique du procédé classique (MSP) évalue le procédé de fabrication pharmaceutique en variant uniquement un seul facteur à la fois à l'aide de la carte de contrôle de Shewart. Cette méthode ne prend pas en considération les interactions qui peuvent exister entre les variables. Ce phénomène peut être mis en évidence par l'application de la maîtrise statistique du procédé multivariée (MSPM). Notre travail consiste en une étude de cas d'une revue qualité produit basée sur 164 lots historiques d'une spécialité pharmaceutique contenant six principes actifs fabriqués au Maroc durant un an. Chaque lot a été contrôlé par le dosage des six principes actifs par la chromatographie liquide de haute performance selon la monographie de la pharmacopée européenne. La matrice de données (164 × 6) a été évaluée à la fois par la MSP et Par MSPM. La MSP a montré que tous les lots sont sous contrôle, alors que la MSPM basée sur l'analyse en composante principale appliquée aux données avec préalable prétraitement adéquat a révélé que sept lots sont en dehors de l'intervalle de T2 de Hotteling 95 %. Une amélioration de la capabilité a été observée en éliminant les sept lots supposés aberrants. La MSPM peut être recommandée pour déceler des faibles variations dans le procédé de fabrication sur la base de l'évaluation d'une revue annuelle produit.