Dissolution of pharmaceutical tablets: The influence of penetration and drainage of interstitial fluids

In the aim of controlling the different processes involved in the dissolution of pharmaceutical drugs in tablet form, this work proposes integrating a hydro-textural approach to European Pharmacopea standard dissolution. The apparent kinetics in tablet dissolution are produced by several linked phenomena of mass transfer, fluid phase filtration and volume variations. Evidence of a slow liquid penetration phenomenon leads to question about the relative rates of the different dissolution processes, after the surfaces have been wetted, to determine the limiting kinetics in the dissolution of a single component theophylline tablet. A comparison of the overall dissolution rates between an initially dry tablet with the same tablet initially saturated with liquid shows, in this experimental case, that overall dissolution is controlled by diffusion through the outer layer. This study points to the possibility of changing dissolution kinetics by acting on the porosity of the tablet and its greater or lesser capacity to drain the entrapped air.

RésuméL’activité thérapeutique des formes pharmaceutiques solides est soumise à la libération du principe actif dans les liquides biologiques. Cette libération est la résultante des actions cumulées de la formulation et du procédé de mise en forme. De nombreux travaux de recherche étudient leurs influences sur ces cinétiques. Pour cela, des études de vitesse de dissolution sont réalisées in vitro afin de déterminer la quantité de principe actif dissous en fonction du temps. Les données expérimentales recueillies regroupent, sans les discriminer, l’ensemble des événements successifs ou simultanés qui ont participé au processus de dissolution. Notre objectif dans ce travail est de juger de la contribution, sur la vitesse de libération, de la forme de présentation du médicament, ici un comprimé de théophylline et d’analyser les processus qui interviennent, modulant le changement de phase du principe actif et son transfert de matière vers la phase liquide par rapport à une forme granulée non compactée. Pour cela, ce travail introduit une nouvelle approche basée sur le suivi des caractéristiques hydro-texturales des comprimés. Cette approche implique des prélèvements destructifs des comprimés en cours de dissolution. Des cinétiques de dissolution en continu, selon les conditions réglementaires imposées par la Pharmacopée Européenne, sont menés en parallèle. La géométrie des réacteurs, les conditions hydro-dynamiques et de température sont fixées et constantes. Dans ces conditions, la vitesse apparente de changement de phase d’un solide dépend essentiellement de la surface de contact entre le liquide et le solide [A.S. Noyes, W.R. Whitney, The rate of solutions of solid substances in their own solutions, J. Am. Chem. Soc. 19 (1897) 930–934]. Les variables hydro-texturales retenues sont la teneur en eau en base sèche, la porosité qui traduit le rapport du volume des vides sur le volume total, la dissolution volumique qui traduit à chaque instant le changement de volume rapporté au volume initial et le degré de saturation, rapport du volume d’eau sur le volume des vides. Ces variables apportent des informations sur le front de pénétration du liquide de dissolution responsable de la création des surfaces d’échange liquide/solide. L’analyse hydro-texturale révèle la faible influence de la force de compression sur la vitesse de dissolution, celle-ci n’ayant véritablement une action que sur l’évolution du volume des comprimés lors des premières minutes de la dissolution. Le suivi de la masse d’eau en fonction du temps montre que le processus d’imbibition du liquide est limité aux premiers instants. Par la suite, l’eau située en périphérie quitte le compact au fur et à mesure de sa dissolution externe, tandis que l’eau restante progresse lentement vers le centre du comprimé assurant ainsi la continuité de la dissolution. L’analyse de l’évolution de la porosité des comprimés tout au long de leur dissolution montre une croissance de celle-ci, révélant une importante dissolution intergranulaire tandis que la dissolution en provenance de la périphérie lui est proportionnelle. L’évolution du degré de saturation montre que le comprimé n’est jamais saturé en eau. Au cours des premiers instants de la dissolution, de l’eau pénètre par capillarité au sein du compact jusqu’à ce qu’un équilibre soit atteint entre pression d’eau et pression d’air au sein du réseau poreux. L’air piégé à cœur vient alors bloquer l’entrée d’eau. C’est la dissolution progressive intergranulaire et périphérique qui en ouvrant des chemins connexes pour l’air permet à l’eau de progresser vers le cœur de comprimé au fur et à mesure du drainage de la phase gazeuse. Afin d’identifier l’influence réelle sur la cinétique de dissolution des processus d’imbibition et de drainage de l’air, une comparaison des vitesses de libération a été réalisée entre les comprimés introduits à l’état sec, les mêmes comprimés saturés en eau et des granules de théophylline et cela pour deux vitesses de rotation des pales. Dans notre cas expérimental, ces essais révèlent que la diffusion au travers de la couche limite externe est le mécanisme qui limite la dissolution. Dans le cadre de l’élaboration de formes pharmaceutiques à libération contrôlée, l’approche hydro-texturale confirme l’intérêt de formuler des principes actifs avec des matières premières insolubles qui, en conférant un maintien de la structure poreuse, donne la possibilité de moduler la libération en agissant sur la topologie de la matrice et le drainage plus ou moins aisé de la phase gazeuse.