Modèles murins de pathologies plaquettaires

RésuméLes pathologies plaquettaires correspondent à des anomalies fonctionnelles ou de production (thrombopoïèse) des plaquettes sanguines qui peuvent être d’origine héréditaire ou immunologique. Les progrès réalisés dans la manipulation des gènes dans la souris (transgénèse, inactivation et insertion de gènes) ont permis de produire de nombreuses lignées présentant des défauts fonctionnels ou de production des plaquettes. Certaines lignées reproduisent des pathologies héréditaires connues touchant l’hémostase (thrombasthénie de Glanzmann, syndrome de Bernard-Soulier (BSS) ou la thrombopoïèse (syndrome de Wiscott-Aldrich ou de May-Hegglin). Plus souvent, les lignées recombinées n’ont pas d’équivalent en pathologie humaine et représentent des modèles utilisables en recherche pour : (i) étudier le rôle de récepteurs des plaquettes (récepteurs d’adhésion ou aux agonistes) ou de protéines de signalisation (protéines G, phospholipases C, tyrosine kinases) dans l’hémostase et la thrombose ou ; (ii) pour étudier les mécanismes encore mal connus de la thrombopoïèse impliquant des facteurs de transcription (GATA, Fli1), des facteurs de croissance et leurs récepteurs (TPO, cMPL), et des protéines du cytosquelette ou contractiles (tubuline, myosine). Des souris présentant des anomalies spontanées affectant les granules de stockage plaquettaires existent également, représentant des modèles de maladies du pool vide comme le syndrome des plaquettes grises ou d’Hermansky-Pudlack. Des gènes impliqués dans la régulation de la production des plaquettes et dans leur survie ont également été identifiés récemment par une approche systématique de mutagénèse chimique entreprise dans la souris. Enfin, des modèles de thrombopénies auto- et allo-immune ont été développés dans cette espèce pour étudier les mécanismes de clairance des plaquettes.

Platelet-related diseases correspond to functional defects or abnormal production (thrombopoiesis) of hereditary and immunological origins. Recent progress in the manipulation of the mouse genome (transgenesis, gene inactivation or insertion) has resulted in the generation of numerous strains exhibiting defective platelet function or production. Some strains reproduce known hereditary diseases affecting haemostasis (Glanzmann thrombasthenia, Bernard-Soulier syndrome (BSS) or thrombopoiesis (Wiscott-Aldrich or May-Hegglin syndrome). More often the mutated strains have no human equivalent and represent useful models to study: (i) the role of adhesive or signalling receptors or of signalling proteins in platelet-dependent haemostasis and thrombosis or; (ii) to study the poorly characterized mechanisms of thrombopoiesis, which implicate transcription factors (GATA, Fli1), growth factors and receptors (TPO, cMPL), and cytoskeletal or contractile proteins (tubulin, myosin). Additional mouse strains result from the selection of spontaneous mutants many of which affect intracellular platelet granules, representing models of storage pool diseases (SPD) such as the Gray platelet syndrome (αSPD) or Hermansky-Pudlack syndrome (δSPD). More recently, a systematic chemical mutagenesis approach has also identified genes involved in thrombopoiesis and platelet survival. Finally, mouse models of auto- or allo-immune thrombocytopenia have been developed to study the mechanisms of platelet destruction or removal.