Radiothérapie « flash » à très haut débit de dose : un moyen d’augmenter l’indice thérapeutique par minimisation des dommages aux tissus sains ?

RésuméObjectifs de l’étudeLes techniques de radiothérapie conformationnelle impliquent souvent la ré-irradiation des volumes irradiés à quelques secondes ou minutes d’intervalle. Ce « microfractionnement » est susceptible d’altérer la réponse des tissus cibles au rayonnement. D’autre part, les techniques de pencil beam scanning (PBS) qui se développent en protonthérapie, mettent en œuvre des microfaisceaux dans lesquels le débit de dose peut atteindre 200 Gy/s, soit 1000 fois plus qu’en radiothérapie classique. Les conséquences de ces nouvelles modalités d’administration de la dose sur l’efficacité antitumorale aussi bien que sur la réponse des tissus sains, n’avaient pas été investiguées sur des modèles animaux. Afin de combler cette lacune, nous avons développé une méthodologie (« flash ») permettant d’irradier des souris en un temps très court (inférieur à 500 ms) à haut débit de dose (supérieur ou égal à 40 Gy/s).Matériel et méthodesNous avons exploré, dans ces conditions, le développement de la fibrose pulmonaire radio-induite après irradiation thoracique bilatérale.RésultatsL’analyse des résultats montre que l’irradiation flash n’induit pas de fibrose pulmonaire aux doses où l’irradiation conventionnelle en produit 100 % et réduit de manière spectaculaire l’expression du TGF-bêta et le taux d’apoptose dans le tissu pulmonaire. En revanche, aucune perte d’efficacité antitumorale n’a été observée sur trois modèles tumoraux exogéniques ou syngénique implantés en xénogreffes ou greffe orthotopique et l’escalade de dose qu’autorise l’épargne des tissus sains permet dans certains cas d’atteindre une cure complète.ConclusionEn définitive, l’irradiation flash permet d’accroître le différentiel tumeurs/tissus sains à l’avantage de ces derniers, suggérant un potentiel prometteur en radiothérapie anticancéreuse.

PurposePencil beam scanning and filter free techniques may involve dose-rates considerably higher than those used in conventional external-beam radiotherapy. Our purpose was to investigate normal tissue and tumour responses in vivo to short pulses of radiation.Material and methodsC57BL/6J mice were exposed to bilateral thorax irradiation using pulsed (at least 40 Gy/s, flash) or conventional dose-rate irradiation (0.03 Gy/s or less) in single dose. Immunohistochemical and histological methods were used to compare early radio-induced apoptosis and the development of lung fibrosis in the two situations. The response of two human (HBCx-12A, HEp-2) tumour xenografts in nude mice and one syngeneic, orthotopic lung carcinoma in C57BL/6J mice (TC-1 Luc+), was monitored in both radiation modes.ResultsA 17 Gy conventional irradiation induced pulmonary fibrosis and activation of the TGF-beta cascade in 100% of the animals 24–36 weeks post-treatment, as expected, whereas no animal developed complications below 23 Gy flash irradiation, and a 30 Gy flash irradiation was required to induce the same extent of fibrosis as 17 Gy conventional irradiation. Cutaneous lesions were also reduced in severity. Flash irradiation protected vascular and bronchial smooth muscle cells as well as epithelial cells of bronchi against acute apoptosis as shown by analysis of caspase-3 activation and TUNEL staining. In contrast, the antitumour effectiveness of flash irradiation was maintained and not different from that of conventional irradiation.ConclusionFlash irradiation shifted by a large factor the threshold dose required to initiate lung fibrosis without loss of the antitumour efficiency, suggesting that the method might be used to advantage to minimize the complications of radiotherapy.