Association Between Coronary Artery Disease Genetic Variants and Subclinical Atherosclerosis: An Association Study and Meta-analysis

Introduction and objectivesRecent studies have identified several genetic variants associated with coronary artery disease. Some of these genetic variants are not associated with classical cardiovascular risk factors and the mechanism of such associations is unclear. The aim of the study was to determine whether these genetic variants are related to subclinical atherosclerosis measured by carotid intima media thickness, carotid stiffness, and ankle brachial index.MethodsA cross-sectional study nested in the follow-up of the REGICOR cohort was undertaken. The study included 2667 individuals. Subclinical atherosclerosis measurements were performed with standardized methods. Nine genetic variants were genotyped to assess associations with subclinical atherosclerosis, individually and in a weighted genetic risk score. A systematic review and meta-analysis of previous studies that analyzed these associations was undertaken.ResultsNeither the selected genetic variants nor the genetic risk score were significantly associated with subclinical atherosclerosis. In the meta-analysis, the rs1746048 (CXCL12; n = 10581) risk allele was directly associated with carotid intima-media thickness (β = 0.008; 95% confidence interval, 0.001-0.015), whereas the rs6725887 (WDR12; n = 7801) risk allele was inversely associated with this thickness (β = −0.013; 95% confidence interval, –0.024 to –0.003).ConclusionsThe analyzed genetic variants seem to mediate their association with coronary artery disease through different mechanisms. Our results generate the hypothesis that the CXCL12 variant appears to influence coronary artery disease risk through arterial remodeling and thickening, whereas the WDR12 risk variant could be related to higher plaque vulnerability.

ResumenIntroducción y objetivosEn estudios recientes se han identificado varias variantes genéticas asociadas a la enfermedad coronaria. Algunas de estas variantes genéticas no se asocian a factores de riesgo cardiovascular clásicos y no están claros los mecanismos por los que se producen tales asociaciones. El objetivo de este estudio es determinar si estas variantes genéticas están relacionadas con la aterosclerosis subclínica medida con el grosor intimomedial carotídeo, la rigidez carotídea y el índice tobillo-brazo.MétodosSe llevó a cabo un estudio transversal anidado en el seguimiento de la cohorte REGICOR. El estudio se llevó a cabo en 2.667 individuos. Se realizaron mediciones de la aterosclerosis subclínica con métodos estandarizados. Se determinaron los genotipos relativos a nueve variantes genéticas para evaluar las asociaciones con la aterosclerosis subclínica, individualmente y con una puntuación de riesgo genético ponderada. Se llevó a cabo una revisión sistemática y metanálisis de los estudios previos que analizaron esas asociaciones.ResultadosNinguna de las variantes genéticas estudiadas ni la puntuación de riesgo genético mostraron una asociación significativa con la aterosclerosis subclínica. En el metanálisis, el alelo de riesgo del rs1746048 (CXCL12) (n = 10.581) mostró asociación directa con el grosor intimomedial carotídeo (β = 0,008; intervalo de confianza del 95%, 0,001-0,015), mientras que el alelo de riesgo rs6725887 (WDR12) (n = 7.801) mostró asociación inversa (β = –0,013; intervalo de confianza del 95%, –0,024 a –0,003).ConclusionesLas variantes genéticas analizadas parecen intervenir en la asociación con la enfermedad coronaria por diferentes mecanismos. Estos resultados generan la hipótesis de que la variante CXCL12 parece influir en el riesgo de enfermedad coronaria a través del remodelado y el engrosamiento de las arterias, mientras que la variante de riesgo WDR12 podría estar relacionada con una mayor vulnerabilidad de la placa.