Inhibiteurs de la pompe à protons et clopidogrel (Plavix®) : une liaison dangereuse ?

RésuméLes inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) et les antiplaquettaires, notamment l’aspirine et le clopidogrel, font partie des médicaments les plus prescrits au monde. Leur co-prescription est justifiée car les antiplaquettaires induisent ou favorisent les hémorragies gastro-intestinales. La question de l’interaction médicamenteuse entre le clopidogrel et les IPP a été récemment évoquée, suite à l’émergence du concept de « résistance aux antiplaquettaires » et grâce à la compréhension du rôle de l’isoforme 2C19 du cytochrome P450 (CYP) dans la pharmacologie de ces deux classes de médicaments. En effet, le CYP2C19 est impliqué dans la conversion de la pro-drogue clopidogrel en métabolite actif mais également dans la métabolisation des IPP, qui agissent comme compétiteurs/inhibiteurs de l’activité du cytochrome. La majorité des études pharmacodynamiques, malgré leur hétérogénéité, suggèrent une diminution de l’effet antiplaquettaire du clopidogrel en présence des IPP ayant la plus forte inhibition du CYP2C19 (oméprazole, lansoprazole, rabéprazole). En revanche, les études cliniques s’avèrent peu concluantes. En effet, les études rétrospectives montrent une augmentation des événements cardiovasculaires ou de la mortalité lorsque les IPP sont prescrits avec le clopidogrel en comparaison avec le clopidogrel seul, et ce en particulier chez les patients à haut risque cardiovasculaire. Mais à l’inverse, les deux études prospectives randomisées publiées ne retrouvent pas cette interaction, et confirment l’effet bénéfique des IPP sur les saignements digestifs. En conclusion, bien que l’interaction IPP/clopidogrel reste un sujet d’actualité, les résultats cliniques ne permettent pas de conclure, ce pourquoi les autorités de santé ont retiré l’alerte concernant cette interaction. La co-prescription d’un IPP et du clopidogrel est donc possible.

Proton pump inhibitors (PPI) and antiplatelet agents, especially aspirin and clopidogrel, are among the most prescribed medications worldwide. Their co-administration is justified by the increased risk of gastrointestinal bleeding related to the antiplatelet therapy. The issue of the interaction between PPI and clopidogrel has been raised with the emergence of the concept of “high on-clopidogrel platelet reactivity” (or “clopidogrel resistance”) together with the discovery of the role of CYP2C19 isoform in the pharmacokinetics of those two medications. Indeed, CYP2C19 is involved in the conversion of the clopidogrel pro-drug into its active metabolite and is involved in the metabolisation of PPI into inactive metabolites, acting as substrates/inhibitors of CYP2C19. Despite their heterogeneity, most pharmacodynamic studies have shown a decreased clopidogrel antiplatelet effect when associated to PPI, especially those with the highest CYP2C19 inhibiting activity (omeprazole, lansoprazole, rabeprazole). On the other hand, clinical studies are inconclusive. Retrospective studies have shown an increased risk of major cardiovascular events or mortality when clopidogrel and PPI are associated in comparison with clopidogrel alone, particularly in the patients with the higher cardiovascular risk. However, the two prospective randomized studies published so far did not find any interaction and confirmed the benefit of PPI on the gastrointestinal bleeding. As a conclusion, as the clinical studies are not conclusive, the French health authorities have recently removed the alert about this interaction. PPI and clopidogrel can thus be co-prescribed.