Les nouveaux traitements du diabète de type 2 : quelle place pour les incrétines et le rimonabant par rapport aux précédents ?

RésuméLe traitement du diabète de type 2 (DT2) doit être précoce, comportant des mesures hygiénodiététiques indispensables mais insuffisantes pour contrôler seules la dérive glycémique. Des antidiabétiques oraux (ADO) et l’insuline ont fait la preuve d’une efficacité métabolique et de prévention des complications. Toutes les recommandations suggèrent la mise initiale sous metformine, puis le passage sans retard en bithérapie, voire trithérapie, avec les molécules existantes (sulfamides hypoglycémiants d’abord, thiazolidinediones [TZD] ensuite), puis un passage à l’insuline. Les nouveaux agents antidiabétiques, maintenant disponibles, agissent en amplifiant la réponse insulinique, phénomène dit « incrétine », dû à l’action d’un peptide digestif, le GLP1, qui stimule de façon glucodépendante les cellules β du pancréas endocrine. Le GLP1 est diminué dans le DT2, expliquant pour partie les troubles de l’insulinosécrétion, l’élévation basale et le non-freinage postprandial du glucagon, l’excès de production hépatique de glucose et ainsi l’élévation des glycémies à jeun et postprandiales. Le GLP1 a une demi-vie très courte, car rapidement dégradé par des enzymes ubiquitaires, les DPP4. GLP1 est trophique pour la cellule β, agit sur la satiété et la vidange gastrique. Sa demi-vie est accrue par l’administration orale d’inhibiteurs des DPP4 ou gliptines (sitagliptine et vildaglpitine). Ces agents abaissent la glycémie (diminution de 0,5 à 1,1 % de l’HbA1c), l’effet portant en premier lieu sur les glycémies postprandiales mais également présent sur les glycémies nocturnes, à jeun et interprandiales. Ils ont peu d’effets indésirables et ne s’accompagnent d’aucune prise de poids ni d’hypoglycémie. L’autre approche est représentée par l’injection sous-cutanée d’analogues du GLP1 résistants aux DPP4 : l’exenatide et le liraglutide. L’effet hypoglycémiant est plus marqué (diminution de 0,5 à 1,7 % de l’HbA1c), le poids diminue de quelques kilos, mais les taux de GLP1 pharmacologiques induits s’accompagnent de plus d’effets indésirables, sans risque d’hypoglycémie toutefois. Les deux types d’agents (gliptines) sont en particulier indiqués en bithérapie avec la metformine, voire les TZD. Ces nouvelles molécules ouvrent de nouvelles perspectives dans le traitement médicamenteux du DT2 qui sont ici discutées.

Treatment of type 2 diabetes (T2DM) is based on lifestyle changes and oral antidiabetic agents or insulin. The UKPDS study has confirmed metformin (Met) as the initial monotherapy. Accordingly, Met is widely regarded as the first drug of choice for most patients with T2DM. Safety and efficacy of sulphonylureas (SU) have been confirmed by several clinical trials. Recently, thiazolidinediones (TZD) have addressed some aspects of insulin-resistance that characterized several T2DM patients. However, SU and TZD are associated with various side effects that limit their use in many patients. New agents have been recently developed which potentiate the activity of the incretin (GLP1). GLP1, a gut hormone secreted in response to meal ingestion, is rapidly degraded by dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4). GLP1 enhances insulin secretion and inhibits glucagon secretion in a glucose-dependent manner, delays gastric emptying and, in animal studies, preserves β-cell mass by reducing apoptosis and stimulates of β-cell proliferation. GLP1 levels are abnormally low in T2DM patients. Two classes of agents based on GLP1 have been launched: DPP-4 inhibitors and DPP-4 resistant GLP1 analogues. Randomized studies confirmed their efficacy to improve glycemic control in T2DM patients. Orally administered DPP-4 inhibitors reduce HbA1c by 0.5–1.1%, without hypoglycaemic events and no weight gain. The sub-cutaneous injected GLP1 analogues (exenatide and liraglutide) show larger reductions in HbA1c by 0.8–1.7% and weight loss but are associated with gastrointestinal side effects contributing to a significant treatment interruption. Several studies support the use of DPP-4 inhibitors in combination with Met as a promising second line treatment.