Le diagnostic prénatal de la maladie de Gaucher

RésuméLa maladie de Gaucher est une pathologie héréditaire du métabolisme des sphingolipides, de transmission autosomique récessive, due au déficit en β-glucosidase acide ou glucocérébrosidase, une enzyme lysosomale, ou exceptionnellement de son activateur, la saposine C. Le déficit enzymatique conduit à l’accumulation du substrat de l’enzyme, le glucosylcéramide ou glucocérébroside (Gb1), dans les lysosomes des cellules du système réticulo-endothélial du foie, de la rate et de la moelle osseuse. La maladie de Gaucher de type 1, de loin la plus fréquente, est caractérisée par une hépatosplénomégalie, une anémie, une thrombopénie, une asthénie, des douleurs et des lésions osseuses destructrices, en l’absence d’atteinte neurologique primitive. L’administration en perfusions bi-mensuelles d’une enzyme de substitution, initialement d’origine extractive (alglucerase), puis synthétisée par des cellules d’ovaires de hamster chinois (imiglucérase) a transformé le pronostic des patients atteints de maladie de Gaucher de type 1. La présence d’une atteinte neurologique définit les maladies de Gaucher de type 2 et 3 auxquelles, pour des raisons éthiques, le diagnostic prénatal est habituellement réservé, justifié par l’absence de réponse de l’atteinte neurologique à l’enzymothérapie substitutive. Le diagnostic prénatal biochimique des maladies de Gaucher de type 2 ou 3 peut être réalisé par mesure de l’activité β-glucosidase acide sur les villosités choriales prélevées à 10-12 semaines d’aménorrhée [1], idéalement complété par l’analyse moléculaire dans les familles où les deux mutations du gène GBA ont été identifiées. Les activités de diagnostic prénatal doivent obligatoirement avoir lieu au sein d’un centre pluridisciplinaire de diagnostic prénatal autorisé par l’Agence de Biomédecine, et comporter au préalable une consultation de conseil génétique et le recueil du consentement écrit éclairé de la mère (lois bioéthiques 94-654 du 29 juillet 1994 et 2004-800 du 06 août 2004).

Gaucher disease (GD, OMIM #230800, 230900, 231000) is a lysosomal surcharge disorder caused by a deficiency in glucocerebrosidase, a lysosomal enzyme also referred to as acid beta-glucosidase or, in rare cases, by a deficiency in the activator protein saposin C. Partial deficiency of acid beta-glucosidase is associated with the presence of glucosylceramide, also known as glucocerebroside (Gb1), deposits in the reticuloendothelial cells of the liver, spleen and bone marrow. in non-neuronopathic, type 1, GD. Profound deficiency of acid beta-glucosidase caused by disabling mutations is additionally associated with neurological manifestations in the less common type 2 and type 3 Gaucher diseases. Type 2 GD culminates in early death as a result of devastating neurological disease. Congenital ichtyosis with a collodion baby phenotype is also part of the spectrum of clinical presentations of type 2 GD. Recombinant glucocerebrosidase (imiglucerase) is an effective mean of treating type 1 GD and should be initiated early on in life. Although imiglucerase has recently been approved for the treatment of type 3 GD, enzyme replacement therapy cannot reverse the neurological manifestations in type 2 or type 3 GD. Following genetic counseling and informed consent, direct enzymatic assay of acid beta-glucosidase and molecular testing of the GBA mutations on chorionic villi samples (CVS) can be offered to families in which type 2 or type 3 GD has been diagnosed. Improvement in substrate deprivation therapy or gene therapy may provide a cure for patients with these disorders in the future.