Le lymphome à cellules du manteau : du diagnostic aux perspectives thérapeutiques

RésuméLe lymphome à cellules du manteau (LCM) fait partie des lymphomes malins non hodgkiniens (LMNH). La cellule tumorale exprime classiquement un phénotype CD19+, CD20+, CD5+, CCND1+, CD10−, CD23−, Bcl-2+ avec une immunoglobuline de surface (le plus souvent de type IgM). L’autre caractéristique du LCM est la présence d’une translocation réciproque entre les chromosomes 11 et 14. La t(11;14) positionne le gène CCND1 sous la dépendance du gène codant pour la chaîne lourde des immunoglobulines. La conséquence est l’augmentation de l’expression de la protéine cycline D1 induisant le dérèglement du cycle cellulaire. En plus de la forme classique, il existe des formes variantes histologiques (nodulaire ou diffuse), cytologiques (forme classique, à petites cellules ou blastiques), phénotypiques, cytogénétiques (absence de t(11;14)), voire même cliniques (forme tumorale ou non tumorale). Le LCM représente environ 5 % des LMNH mais son incidence est en augmentation. La médiane d’âge au diagnostic est de 68 ans avec une prédominance masculine. Au diagnostic, le bilan d’extension retrouve un stade III–IV dans la classification Ann Arbor chez plus de 80 % des malades. Les atteintes digestive et médullaire sont fréquentes. La splénomégalie est présente dans la moitié des cas et les masses tumorales sont volontiers volumineuses. Le caractère péjoratif de la variante blastique est retrouvé dans la plupart des études. La médiane de survie a notablement augmenté ces dernières années passant de quatre à six ans en moins de dix ans grâce notamment au recours à la chimiothérapie à forte dose avec greffe de cellules souches autologues pour les patients les plus jeunes. Pour autant, la rechute reste la règle. L’établissement récent d’un indice pronostic spécifique au LCM pourrait permettre d’adapter la prise en charge thérapeutique. La place grandissante du suivi de la maladie résiduelle par des techniques de biologie moléculaire fait déjà discuter le traitement préemptif de la rechute. Les thérapies ciblées (inhibiteur des voies de transduction, inhibiteur du protéasome, molécules ciblant les protéines de l’apoptose, immunothérapie, radio-immunothérapie…) utilisées seules ou en association avec la chimiothérapie ouvrent déjà de nouvelles perspectives thérapeutiques. Dans les années à venir, les progrès thérapeutiques viendront sûrement d’une meilleure compréhension de l’oncogénèse permettant l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques.

Mantle cell lymphoma (MCL) is a rare non-Hodgkin lymphoma (NHL) entity. The translocation between chromosomes 11 and 14 is the cytogenetics hallmark of MCL. This translocation leads to the dysregulation of the CCDN1 gene, and overexpression of cyclin D1 which promotes cell cycling. Despite a classical phenotype (CD19+, CD20+, CD5+, CCND1+, CD10−, CD23−, Bcl-2+, Ig at the membrane, mainly IgM), MCL is not a homogeneous disease and several cytological, phenotypic, cytogenetic and clinical variants have been described. MCL represents 5 % of NHLs with its incidence constantly increasing over the last years. Median age at diagnosis is 68 years. Stage III–IV disease is observed in more than 80 % of patients at presentation, with intestinal and bone marrow being the most frequently involved organs, while the spleen is enlarged in half of cases. Intensive strategies including high-dose chemotherapy, followed by autologous stem cell transplantation have significantly improved the outcome of MCL patients. Median overall survival rate increased from 3 to 5 years during the last decade. At present, induction chemotherapy followed by high-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation is the standard regimen in younger patients. However, most of MCL patients will experience relapse. Thus, close monitoring of minimal residual disease (currently under evaluation) may represent a valuable tool for assessment of disease response during follow-up. Future innovative therapies that are being presently investigated in prospective trials include transduction pathways inhibitors, proteasome inhibitors, pro-apoptotic molecules, immunotherapy and/or radiolabeled immunotherapy, and will likely open a new era for targeted therapies in MCL.