Neurological complications in Fabry disease

RésuméDans la maladie de Fabry, le déficit enzymatique en α-galactosidase A mène à l’accumulation des glycosphingolipides dans les liquides organiques et les tissus tels que les cornées, les vaisseaux sanguins, les reins et les structures des systèmes nerveux central et périphérique.De nombreux patients manifestent un dysfonctionnement cardiovasculaire et cérébrovasculaire. Ce dernier est particulièrement associé à un risque élevé d’accident vasculaire cérébral et de mortalité, même au jeune âge. La prévalence et la sévérité des complications cérébrovasculaires augmentent avec l’âge du patient.Les données cliniques et les études histologiques et neurophysiologiques ont mis en évidence une prédominance de la dysfonction des fibres nerveuses de petit calibre chez les patients souffrant de la maladie de Fabry. Nous avons réalisé des analyses quantitatives sensorielles chez les patients atteints la maladie de Fabry avec la précision des seuils de douleur à la chaleur et au froid, tandis que les vitesses de la conduction nerveuse ont peu baissé. A partir de ces résultats, nous avons conclu que la dysfonction des fibres nerveuses de petit calibre est plus fréquente que la dysfonction des fibres de gros calibre chez les patients atteints de la maladie de Fabry.Du point de vue clinique, la dysfonction des fibres de petit calibre contribue à la survenu d’épisodes récurrents de sensations de brûlure et de douleur aigue ainsi que les paresthésies dans les extrémités distales. De tels épisodes sont déclenchés typiquement par la température de l’environnement, plus particulièrement un réchauffement. De plus, une dysfonction des fibres nerveux non myélinisés ou peu myélinisés explique la modulation sympathique et parasympathique modifiée. La dysfonction sympathique explique l’hypohidrose et une faible tolérance à l’effort et à la chaleur.L’enzymothérapie de remplacement par α-galactosidase A recombinant humain est disponible. Nous avons pu démontrer une amélioration de la neuropathie des fibres nerveuses de petit calibre et dans la douleur neuropathologique après 18 à 23 mois de l’enzymothérapie de remplacement, probablement le résultat d’une clairance de la glycosphingolipide des cellules périneurales, des axons et des cellules de Schwann ou des vaisseaux sanguins acheminant le sang aux fibres nerveuses.

In Fabry disease, deficiency of α-galactosidase A results in the accumulation of glycosphingolipids in body fluids and tissues including corneas, blood vessels, kidneys and also structures of the central and peripheral nervous system.Many patients show cardiovascular and cerebrovascular dysfunction. Cerebrovascular dysfunction is particularly associated with a high risk of strokes and of mortality even at a young age. The prevalence and severity of cerebrovascular complications increase with patients’age.Clinical data as well as histologic and neurophysiologic studies showed predominantly small fiber dysfunction in patients with Fabry disease. We recently performed quantitative sensory testing in patients with Fabry disease and found reduced cold and heat-pain detection thresholds, while nerve conduction velocities were only mildly reduced. From our findings, we concluded that small fiber dysfunction is more prominent than large fiber dysfunction in Fabry patients. Clinically, small fiber dysfunction contributes to recurrent episodes of burning and lancinating pain and paresthesias in the distal extremities. Such episodes can be typically triggered by changes of the environmental temperature, particularly by warming. Moreover, dysfunction of small thinly-myelinated and unmyelianated nerve fibers accounts for altered sympathetic and parasympathetic modulation. Sympathetic dysfunction explains the hypohidrosis and a subsequent poor exercise and heat tolerance.Enzyme replacement therapy (ERT) with recombinant human α–galactosidase A is available. We could demonstrate improvement of small fiber neuropathy and neuropathic pain after 18–23 months of ERT, which probably resulted from glycosphingolipid clearing from perineurial cells, axons and Schwann cells or from blood vessels supplying the nerves.