Apports du génotypage dans la maladie de Fabry

RésuméLa maladie de Fabry est une maladie de transmission liée à l’X, due à une mutation du gène GLA codant pour l’enzyme lysosomale alpha-galactosidase A. Outre la forme classique, il existe des formes dites « variants » avec atteinte cardiaque ou rénale inaugurale ou prédominante. Les femmes hétérozygotes sont souvent symptomatiques mais généralement moins sévèrement atteintes que les hommes.Nous avons étudié le gène GLA chez 170 patients correspondant à 65 familles, et identifié 55 mutations différentes, toutes de petite taille, ce qui confirme l’extrême hétérogénéité moléculaire à ce locus. L’étude du gène permet de confirmer le diagnostic chez les sujets de sexe masculin et l’identification de la mutation permet le diagnostic fiable des hétérozygotes dans la famille. L’intérêt pour le diagnostic est évident chez les femmes, pour lesquelles les tests biochimiques (activité alpha-galactosidase A et à un moindre degré le Gb3 urinaire) peuvent être mis en défaut. Dans quelques rares cas où le cas index est une femme, il peut toutefois être difficile, en l’absence d’une étude familiale large, d’affirmer (identification d’une nouvelle mutation faux sens dont le caractère délétère n’est pas établi) ou bien d’exclure formellement (absence d’altération génique) un état hétérozygote. Le plus souvent, les corrélations génotype phénotype restent difficiles car seules quelques mutations ont une certaine fréquence, et l’existence de variations phénotypiques intrafamiliales suggèrent l’influence d’autres facteurs génétiques et épigénétiques.

Fabry's disease is an X-linked disorder due to mutations in the GLA gene encoding the lysosomal enzyme alpha-galactosidase A. Clinically, most patients present with the “classical” form, though “variant” forms with inaugural or preminent heart or kidney involvement have been described. Heterozygous women are most often symptomatic though generally less severely affected than men.We performed mutation analysis in 170 patients from 65 families and identified 55 different mutations. Our results confirm the wide molecular heterogeneity at this locus. Molecular study allows to confirm the diagnosis in male patients and the reliable diagnosis of heterozygous females in the family as biochemical tests (alpha-galactosidase A activity and urinary Gb3 study) can be normal. However, in a few cases in which the index case is a female, it may remain difficult in the absence of an extensive familial study, to confirm (identification of a new missense the pathogenicity of which is unknown) or rule out (no gene alteration found) an heterozygote. Generally, genotype/phenotype correlations remain difficult as only a few mutations are more frequent. Furthermore, variations of the phenotype, even within the same family, suggest that other factors (genetic and epigenetic) could influence disease progression.