Thérapies enzymatiques substitutives des maladies lysosomales

RésuméL’extraction et la purification à partir de placenta humain d’une β-glucosidase acide (alglucérase) pour le traitement de la maladie de Gaucher, remplacée quelques années plus tard par une enzyme de biosynthèse (imiglucérase, Cerezyme®) a ouvert la voie au développement des thérapies enzymatiques des maladies lysosomales en particulier pour la maladie de Fabry pour laquelle l’efficacité des deux formulations disponibles, agalsidase alfa (Replagal®) et agalsidase beta (Fabrazyme®), continue d’être évaluée au long cours, mais aussi pour les mucopolysaccharidoses (MPS) de type I (maladies de Hurler et de Scheie), II (syndrome de Hunter) et VI (maladie de Maroteaux-Lamy) qui bénéficient désormais d’enzymothérapies substitutives par laronidase (Aldurazyme®), idursulfase (Elaprase®) et galsulfase (Naglazyme®) qui réduisent l’hépatosplénomégalie et améliorent les capacités physiques et respiratoires des patients avec un profil de sécurité globalement acceptable, la possibilité de réactions allergiques associées aux perfusions devant toutefois être connue. La thérapie enzymatique par alglucosidase alfa (Myozyme®) améliore la cardiomyopathie et l’espérance de vie des enfants atteints de maladie de Pompe et est en cours d’évaluation chez les patients atteints de la forme adulte de cette myopathie. L’imperméabilité de la barrière hémato-encéphalique aux enzymes recombinantes empêche, sauf à imaginer une administration intrathécale, de considérer cette approche thérapeutique pour les nombreuses autres affections avec atteinte neurologique, actuellement en déshérence de soins qui demeurent le défiessentiel de la recherche thérapeutique pour les maladies lysosomales. Des molécules chaperons (migalastat pour la maladie de Fabry) ou inhibitrices de la synthèse de glucosylcéramide (tartrate d’eliglustat pour la maladie de Gaucher) font l’objet d’essais cliniques.

Extraction and purification of an acid β−glucosidase from human placenta (alglucerase) for the treatment of Gaucher disease, replaced a few years later by a recombinant enzyme (imiglucérase, Cerezyme®), has paved the way to the development of enzyme replacement therapies (ERT) for the treatment of lysosomal storage diseases (LSD) among which Fabry disease for which the long-term efficacy of the two currently available preparations (agalsidase alfa, Replagal® and Fabrazyme®) is still being investigated. Mucopolysaccharidosis (MPS) type I (Hurler and Scheie diseases), II (Hunter syndrome) and VI (Maroteaux-Lamy disease) also benefit from ERT using laronidase (Aldurazyme®), idursulfase (Elaprase®) and galsulfase (Naglazyme®), respectively. ERT reduces the hepatosplenomegaly and improves the physical and respiratory capacities of MPS patients with a globally acceptable safety profile although the possibility of infusion-associated should always be kept in mind. Alglucosidase alpha (Myozyme®) improves the cardiomyopathy and life expectancy of infants suffering from Pompe disease and is under evaluation for the treatment of the juvenile and adult forms of the disease. CNS involvement remains a major challenge for many LSD and innovative research and approaches are needed to address the fact that recombinant enzymes do not cross the blood-brain barrier and therefore are not expected to lead to any improvement in CNS damages, except if alternative routes such as intrathecal administration would be developed. Molecular chaperones (e.g. migalastat for Fabry disease) and inhibitors of glucosylceramide synthesis (e.g. eliglustat tartrate for Gaucher disease) are currently under investigation in various clinical trials.