Blocage de l'endothéline dans la sclérodermie systémique : rationnel et bénéfice clinique

RésuméPropos. ‐ L'intérêt suscité par l'endothéline et ses propriétés biologiques s'est considérablement accru dans les connectivites, notamment la sclérodermie systémique et ses complications dont l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP). Cet intérêt est renforcé par l'efficacité des médicaments bloquants les récepteurs de l'endothéline dans l'HTAP. Actualités et points forts. ‐ L'endothéline 1 a des propriétés variées : vasoconstriction, effets sur la différenciation cellulaire, la prolifération et l' apoptose. L'endothéline 1 est particulièrement intéressante pour établir un lien au cours de la sclérodermie systémique entre la dysfonction des cellules endothéliales et celle des fibroblastes. Le rôle de l'endothéline dans la physiopathologie de la sclérodermie systémique et de l'HTAP est suggéré par l'élévation de ses taux sériques ainsi que par l'augmentation de l'expression de ses récepteurs dans les tissus lésés. De plus, l'induction par l'endothéline d'un phénotype profibrotique des fibroblastes joue un rôle certainement majeur dans la sclérodermie systémique. Perspectives et projets. ‐ Il y a de plus en plus d'arguments pour penser que les antagonistes des récepteurs de l'endothéline augmentent la survie des patients ayant une HTAP idiopathique ou associée à la sclérodermie systémique. Ceci n'est probablement pas lié seulement á un effet vasodilatateur mais des effets hémodynamiques plus complexes, notamment sur la biomécanique du cœur droit ou sur le remodelage vasculaire ou bien encore la modulation de différents processus physiopathologiques de l'HTAP sous-jacent sont plus probables. Les futures études détermineront si le blocage de l'endothéline a des effets bénéfiques plus larges au cours des connectivites, et si l'endothéline est l'acteur essentiel ou simplement l'un des acteurs dans leur physiopathologie.

Purpose. ‐ There has been an explosion of interest in the biology of endothelin in the context of connective tissue diseases, especially systemic sclerosis and in particular pulmonary arterial hypertension (PAH). This interest is based upon the proven efficacy of a broad spectrum of endothelin receptor blocking drugs as therapy for advanced pulmonary arterial hypertension. Key points. ‐ Endothelin 1 had a broad range of activities that include vasoconstriction, effects on cell differentiation, proliferation and apoptosis. Endothelin 1 is a particularly interesting molecule linking endothelial cell and mesenchymal fibroblast dysfunction in systemic sclerosis. Supportive evidence for the endothelin 1 role in disease's physiopathology arises from the observations of elevated serum levels of endothelin 1 and increase in endothelin 1 receptor expression in lesional tissue in systemic sclerosis and PAH. Moreover, the induction of profibrotic phenotype in fibroblast by endothelin 1 points to a central pathophysiological role in systemic sclerosis. Perspectives and projects. ‐ For both idiopathic PAH and systemic sclerosis-associated PAH, there is a growing body of evidence that treatment with endothelin receptor antagonists improves survival. This is unlikely to reflect only the vasodilatory effects of endothelin 1. More complex haemodynamic effects on right sided heart biomechanics or vascular remodelling or a modulation of the underlying pathogenic process leading to PAH are more plausible. Future studies will eventually define whether there are broader potentially beneficial effects of endothelin blockade in connective tissue diseases and if endothelin 1 is a key player or merely one of the team of factors underlying some of the most life-destroying connective tissue diseases.