Bosentan dans la sclérodermie: Perspectives

RésuméLa sclérodermie systémique (ScS) est une maladie auto-immune, associant des anomalies de la microcirculation et une accumulation de matrice extra-cellulaire aboutissant à une fibrose. Sa physiopathologie est complexe et encore mal comprise, associant des dysfonctionnements des cellules endothé1iales, des fibroblastes, et des cellules du système immunitaire. L'endothé1ine-1 (ET-1) est un puissant vasoconstricteur qui en interagissant avec ses récepteurs A et B modifie le tonus vasculaire, entraînant des phénomènes ischémiques distaux et l'apparition d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP). Des taux é1evés d'ET-1 ont été trouvés dans le sérum, le liquide bronchoalvéolaire et les tissus de patients atteints de ScS. L'ET-1 intervient également dans l'initiation et le maintien de la fibrose en favorisant la prolifération des cellules musculaires lisses et des fibroblastes ainsi que la synthèse de matrice extra-cellulaire. L'endoth61ine-1 est donc impliquée dans la vasculopathie et le processus de fibrose au cours de la sclérodermie.Le bosentan, un antagoniste mixte des récepteurs ETA et ETb de 1'ET-1, a montré son efficacité et est approuvé dans la ScS dans deux indications : l'hypertension artérielle pulmonaire et la prévention de nouveaux ulcères digitaux. Ces données incitent à une utilisation plus large dans le traitement de premiere intension de la vasculopathie au cours de cette maladie. Son intérêt en tant qu'anti-fibrosant reste à déterminer avec plus de précision dans des études randomisées.L'utilisation du bosentan dans le cadre de traitements combinés ciblant les différentes voies impliquées dans la progression de cette maladie pourrait enfin apporter un bénéfice et une amélioration de la survie des patients sclérodermiques.

Systemic sclerosis (SSc) is a complex, immune-mediated disease. The etiology and pathogenesis of SSc remain incompletely understood. Vascular injury, excessive fibrosis, autoimmunity and inflammation are permanent features of the disease process leading to irreversible organ damage and significant morbidity and mortality in SSc patients. One hypothesis suggests that endothelial damage and vascular dysfunction may be some of earliest pathogenic alterations. Despite significant efforts developed in the past twenty years, no single therapy has been proven to increase survival in SSc patients in a prospective randomised trial. Endothelin-1 is considered to be a central pathogenic factor in systemic sclerosis (SSc), leading to vasoconstriction and fibrosis.Bosentan is a specific, orally active, dual endothelin receptor antagonist that has recently been approved for the treatment of primary pulmonary arterial hypertension (PAH) orPAH associated with systemic sclerosis. Furthermore, bosentan is a useful option for the prevention of ischemic digital ulcers in the setting of systemic sclerosis. These findings suggest that bosentan could have therapeutic benefits on others vascular injuries. Recent data in many experimental animal models demonstrated the fundamental role of endothelin in the pathogenesis of fibrosis, and the anti-fibrotic potential of bosentan. Nonetheless, its exact place in the management of fibrosis in patients with SSc will be clarified by results of furthers studies.Several new therapeutic approaches are currently under evaluation in ScS. An attractive therapeutic approach is the combination of drugs with different mechanisms of action, with the objective to maximize their clinical benefit.