Syndromes of resistance to TSH

RésuméLa résistance à l’action de la TSH est une affection génétique se caractérisant par des altérations moléculaires compromettant la transmission à l’intérieur des thyréocytes du signal stimulant de la TSH. En principe, chacune des étapes de la cascade d’événements suivant la liaison de la TSH à son récepteur (R-TSH) est susceptible d’être défaillante. L’expression phénotypique de la résistance à TSH est très variable: depuis l’hypothyroïdie congénitale sévère avec hypoplasie, jusqu’à l’accroissement isolé et discret de la TSH coïncidant avec une apparence de parfaite euthyroïdie. Les formes sévères résultent d’une transmission héréditaire récessive et s’observent chez les patients exprimant des mutations dialléliques à l’origine d’une perte de fonction sévère du récepteur de TSH. En ces circonstances, il importe d’exclure toute autre cause de dysgénésie thyroïdienne isolée. À l’inverse, les formes les plus discrètes surviennent chez les patients exprimant une altération monoallélique, liée à une transmission héréditaire dominante. Dans ces situations, nous avons décrit l’effet de dominance négative qu’exercent certains mutants sur l’activité du récepteur codé par l’allèle sauvage. Ce sont les situations de thyropathies autoimmunes et aussi de pseudohypoparathyroïdie impliquant des altérations du gène GNAS qu’il convient alors de distinguer. Le projet de cette revue est de préciser la variabilité d’expression de la maladie.

The resistance to TSH action is a genetic disease characterized by molecular defects hampering the adequate transmission of TSH stimulatory signal into thyroid cells. In principle the defect may affect every step along the cascade of events following the binding of TSH to its receptor (TSHR) on thyroid cell membranes. The phenotypic expressivity of TSH resistance is highly variable going from severe congenital hypothyroidism (CH) with thyroid hypoplasia to mild hyperthyrotropinemia (hyperTSH) associated with an apparent euthyroid state. More severe forms follow a recessive pattern of inheritance and occur in patients with biallelic mutations both causing a severe loss of TSHR function. Differential diagnosis in these cases includes the exclusions of other causes of isolated thyroid dysgenesis. Mildest forms may instead occur in patients with monoallelic TSHR defects following a dominant mode of inheritance. In these cases we described the dominant negative effect exerted by some mutants on the activity of the receptor encoded by the wild type allele. In these cases, differential diagnosis involves the exclusion of autoimmune thyroid disease or pseudohypoparathyroidism associated with defects at the GNAS locus. This review will focus on the variable clinical expression of this disease.