Le syndrome de Cowden ou syndrome des hamartomes multiples en endocrinologie clinique

Cowden syndrome (CS) is the prototypic PTEN hamartoma tumor syndromes (PHTS), rare clinical syndromes characterized by germline mutations of the tumor suppressor PTEN. CS is characterized by association of macrocephaly, facial trichilemmomas, acral keratoses, papillomatous papules, with increased risk for breast, thyroid and endometrial cancer. PTEN, which is located on chromosome 10q23, regulates negatively the prosurvival PI3K/Akt/mTOR pathway through a lipid phosphatase activity. Loss of PTEN activates this pathway and leads to increased cellular growth, migration, proliferation, and survival. CS diagnosis is clinical, based on the association of pathognomonic, major and minor criteria. The association in a patient with thyroid cancer, rarely with multinodular goiter, of typical dermatological manifestations, easily identifiable by clinical examination (papillomatous papules, acral keratoses, trichilemmomas), with a history of breast, endometrial, or renal cancer, or hamartomatous tumors presence, should alert the clinician. Clinical management of patients with CS is multidisciplinary, to include early and frequent screening, surveillance, and preventive care for associated malignancies. The development of antineoplastic agents targeting PI3K/Akt/mTOR pathway, such as rapamycin, may be the opportunity of treatment in PHTS and CS patients, for whom no specific medical treatment exist.

RésuméLe syndrome de Cowden (SC) est le prototype des syndromes tumoraux hamartomateux liés àPTEN (PTHS), ensemble de syndromes cliniques rares, caractérisés par des mutations germinales du gène suppresseur de tumeurs PTEN. Le SC associe une macrocéphalie, une papillomatose cutanéomuqueuse, une kératose acrale, des trichilemmomes (lésions hamartomateuses bénignes), à un risque accru de néoplasies mammaires, thyroïdiennes et endométriales. Situé sur le chromosome 10q23, PTEN régule négativement, par son activité de phosphatase lipidique, la voie de survie PI3K/Akt/mTOR. La perte de fonction de PTEN active donc la croissance, la migration, la prolifération et la survie cellulaire. Le diagnostic de SC est clinique, basé sur la présence de différents critères pathognomoniques, majeurs et mineurs. L’attention du clinicien doit être attirée par l’association chez un patient suivi pour cancer thyroïdien différencié, plus rarement pour goitre multinodulaire, de manifestations dermatologiques typiques (papillomatose cutanéomuqueuse, kératose acrale, trichilemmomes), facilement repérables par un examen ciblé, d’antécédents néoplasiques (sein, endomètre, rein) et de lésions tumorales bénignes (hamartomes). La prise en charge des patients atteints de SC est multidisciplinaire, faisant appel à un dépistage précoce et fréquent, à une surveillance et aux traitements préventifs des tumeurs malignes associées. Le développement d’agents antinéoplasiques ciblant la voie PI3K/Akt/mTOR, comme la rapamycine, pourrait représenter l’opportunité d’un traitement chez les patients atteints de PHTS et de SC, pour lequel il n’existe à l’heure actuelle pas de traitement médical spécifique.