Adrenal hypoplasia congenita – an uncommon reason of primary adrenal insufficiency

RésuméL’hypoplasie surrénalienne congénitale (HSC) est une maladie héréditaire rare qui associe l’insuffisance surrénale primitive à un hypogonadisme hypogonadotrope. La plupart des cas résultent de mutations dans le gène NR0B1 (Xp21.3) qui code pour un récepteur nucléaire orphelin DAX-1. Un patient âgé de 20 ans est diagnostiqué comme porteur d’une HSC. L’insuffisance surrénale avait été diagnostiquée et traitée dès la naissance. À l’adolescence un retard staturo-pondéral était noté. Sa puberté et l’âge osseux étaient retardés. Aucun dysfonctionnement somatotrope ni thyréotrope n’était mis en évidence. La DHEA-S et la testostérone restaient indécelables. Les taux des gonadotropines, effondrés, n’ont pas augmenté après stimulation, sans aucune anomalie hypothalamo-hypophysaire détectable à l’IRM. La supplémentation en androgènes a permis le développement des caractères secondaires sexuels, amélioré sa croissance et avancé son âge osseux. Au niveau moléculaire a été trouvée une transversion C > A dans NR0B1 qui introduit un codon stop prématuré (Y399X). La même mutation a été identifiée dans une famille écossaise mais les différences phénotypiques suggèrent le rôle d’autres facteurs qui modifient la présentation clinique. Quoique le dépistage moléculaire ne change pas la thérapie, il permet un conseil génétique dans la famille. Évidemment l’auto-immunité reste une cause majeure de l’insuffisance surrénale, mais il faut toujours considérer d’autres affections plus rares.

Adrenal hypoplasia congenita (AHC) is a rare inherited condition characterised by primary adrenal failure and hypogonadotropic hypogonadism. Most cases arise from mutations in the NR0B1 gene (Xp21.3), which encodes an orphan nuclear receptor DAX-1. A 20-year-old patient was recently diagnosed with AHC. Adrenal failure had been recognized and treated since his infancy. During adolescence, gradual decrease in growth velocity and low body mass were noted. Lack of puberty and skeletal immaturity were observed. Serum DHEA-S and testosterone were undetectable. Low gonadotropin levels failed to rise after stimulation. Neither dysfunction of the somatotropic nor pituitary-thyroid axis was found and no hypothalamo-pituitary pathology was visible on MRI. Androgen replacement therapy induced the development of secondary sexual characteristics, remarkably improved patient's growth and advanced his bone age. NR0B1 mutation screening revealed nucleotide transversion C > A, resulting in premature stop codon (Y399X). Same mutation was previously identified in a Scottish family, however, phenotypic differences suggest the role of additional factors modifying the disease course. Although it does not change therapeutic strategy, accurate molecular diagnosis allows genetic counselling in family members. Autoimmunity remains the major cause of adrenal failure; however, other rare conditions should always be considered.