Genetics of non-alcoholic fatty liver disease and associated metabolic disorders

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is the most common chronic liver disease in the world. Whereas insulin resistance and obesity are considered major risk factors for the development and progression of NAFLD, the genetic underpinnings remain to be established. Before 2008, numerous candidate gene studies, based on prior knowledge of the pathophysiology of fatty liver, published numerous papers with conflicting results. In 2008, Romeo et al. published the first genome wide association study (GWAS), reporting the strongest genetic signal for fatty liver (PNPLA3, patatin-like phospholipase domain containing 3; rs738409). Most of the candidate genes and GWAS associations, however, have not been replicated and, therefore, its significance remains undetermined. Moreover, the associations between candidate genes and metabolic traits have yielded mixed results. This review summarizes the current understanding of genetic epidemiology of NAFLD and associated metabolic traits, namely, insulin resistance, adiposity and lipid disorders.

ResumenLa enfermedad de hígado graso no alcohólica es la enfermedad crónica del hígado más frecuente en el mundo. Considerando que la resistencia a la insulina y la obesidad son los factores de riesgo importantes para el desarrollo y progresión del hígado graso no alcohólico, las bases genéticas aún no se han establecido. Antes de 2008, se realizaron numerosos estudios de genes candidatos basándose en el conocimiento previo de la fisiopatología del hígado graso. Sin embargo, los resultados han sido contradictorios. En 2008, Romeo et al. publicó el primer estudio de asociación genómica amplia, descubriendo la señal genética más robusta para el hígado graso (PNPLA3, patatin-like phospholipase domain containing 3; rs738409). La mayoría de las asociaciones de genes candidatos y estudioa de asociación genómica amplia, sin embargo, no se han reproducido y, por tanto, su importancia sigue siendo indeterminada. Por otra parte, las asociaciones entre genes y rasgos metabólicos han arrojado resultados mixtos. Esta revisión resume el conocimiento actual de la epidemiología genética de hígado graso no alcohólica y trastornos asociados rasgos metabólicos, es decir, sensibilidad a la insulina, la adiposidad y los lípidos.